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    Genomic basis of honey bee foraging behavior
    (2022) Kennedy, Anissa Cherisse
    Honey bee workers, like those of most other social insects, change their behavior with age. Nevertheless, there are differences between individuals in an age cohort. The observed differences could be partly genetic, but also influenced by social factors such as interactions with other nest mates. Chemical signals play an important role in the communication of insect societies. Our data show that in honey bee colonies, the queen plays an important role by using her mandibular pheromone (QMP) to influence gene activity in workers (Chapter 1). The ability to perceive chemical signals with the antennae, and then process them in the brain, is responsible for variation in foraging strategies, as some workers follow the social signals of others (e.g., waggle dance), while others do not (Chapter 2). Finally, rewards may induce foragers to maintain a foraging strategy by influencing their motivation to engage in a particular behavior (Chapter 3). We have explored the genomic basis of foraging behavior in honey bees. While we know that many aspects of the colony environment influence worker behavior, the presence of the queen plays an important role in regulating the complex colony dynamics. Therefore, in Chapter 1, we investigated how exposure to the queen mandibular pheromone affects gene expression in different life stages of adult workers and how this affects later foraging. We found that there is a sensitive phase in early adulthood for responding to these queen signals that alters gene expression profiles but not foraging activity in foragers. The external environment plays an important role in regulating the behavior of honey bee workers. They may decide to forage at foraging sites advertised by their nestmates or seek out those they have stored in their memory. Previous studies have examined the various environmental factors that influence a forager to use either social or private information. The focus of Chapter 2 is to elucidate the molecular mechanisms underlying different information use strategies among foragers. We analyzed five tissues from the central and peripheral nervous systems: the antennae and in the brain: the antennal lobes, the mushroom bodies, the central brain, and the subesophageal ganglion. Surprisingly, we found no differences in gene expression in brain tissues between the two forager groups. However, we discovered that gene activity in the antennae was linked to foraging information use strategies. Our results suggest that honey bees do not rely on higher processing of cues in the central nervous system Summary 2 during foraging, but rather on differences in sensory perception to decide which foraging strategy to use. In Chapter 3, we wanted to further investigate whether the observed differences in gene expression patterns between foragers using different foraging strategies could be influenced by reward reinforcement. Differences in reward perception influence foraging and division of labor in honey bees. For example, regulation of pollen and nectar foraging in honey bees depends on reward perception. In turn, reward perception affects the use of memory in foraging by honey bees. We wanted to determine whether gene expression in the brain and antennae changes when foragers receive a reward for using a particular foraging strategy. We found that foragers that were consistently rewarded for using social or private information had a large number of differentially expressed genes, while the information use strategy itself had little effect on gene expression. Our results suggest that rewards elicit a strong gene expression signature in the brain, which increases the likelihood that a forager will use this foraging strategy again in the future. In summary, this dissertation expands our understanding of the role that colony dynamics, information use strategies, and reward perception, and the molecular and neurogenomic signatures underlying these processes, play in influencing honey bee foraging behavior. We show for the first time, a sensitive phase in adult worker behavioral development in which queen signals have a long-lasting effect on gene expression. We also show that differences in antennal sensory perception in foragers affect their information use strategies. Food rewards enhance the use of specific foraging strategies and alter gene expression in the antennae and brain. Taken together, our results reveal a high degree of plasticity in foraging behavior and its transcriptional basis. By using the honey bee as a model organism, which exhibits the highest complexity of sociality, we can deepen and extend evolutionary insights into social behavior.
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    Examination of the influences of additives on the crystallization of CaCO3
    (2019) Montigny, Mirko
    CaC03 ist das häufigste Biomineral der Erde und dient als Baumaterial für eine Vielzahl von Endo- und Exoskeletten von Schnecken, Seeigeln oder Muscheln. In diesen natürlichen Systemen wird Calciumcarbonat zunächst als hydratisiertes amorphes Calciumcarbonat (ACC) gebildet und nachgelagert zum Ort der gewünschten Umwandlung zu kristallinem Material transportiert. Hierbei wird die Auswahl und Stabilisierung eines bestimmten Polymorphs oftmals von Ionen, kleineren Molekülen oder Proteinen gesteuert. Zweifellos ist die Stabilisierung eines bestimmten Polymorphs des CaC03 sowie die Entwicklung der Morphologie und der Einbau von Additiven immer noch nicht vorhersagbar. Um Vorhersagen treffen zu können bedarf es eines genauen Studiums der Einflüsse der Additive auf die Bildung des kristallinen CaC03. Diese Dissertation verfolgt das Ziel den Einfluss diverser Additive zu studieren, um die unterschiedlichen Arten der Beeinflussung besser zu verstehen. Hierfür wurden funktionalisierte anorganische Au bzw. Au@Fe3Ü4 Nanopartikel, Polymere sowie Proteine und Ionen als Additive verwendet, um deren Einfluss auf die Kristallisation von CaC03 zu untersuchen. Im Kapitel zu Nanopartikeladditiven werden definierte Strukturen, Funktionalisierungen und Materialien als relevante Kriterien für eine starke Interaktion mit CaC03 identifiziert. Dabei konnte Epitaxie zwischen Calcit und Goldnanopartikeln unter Bildung eines Au@CaC03 Komposits beobachtet werden. Als weitere Nanopartikelklasse wurden Au@Fe3Q4 Januspartikel unterschiedlicher Funktionalisierung auf den Einfluss von Amphiphilie, Anisotropie und Dispergierbarkeit von anisotropen Januspartikel Additiven auf die Kristallisation von Ca(Q3 hin untersucht. Zur besseren Vergleichbarkeit der Januspartikel unterschiedlicher Funktionalisierungen wurde außerdem eine neue Synthese mit besserer Monodispersität und Reproduzierbarkeit der Januspartikel entwickelt. Zum Studium der Klasse der flexiblen, polymeren Additive wird der Einfluss durch hyperverzweigte und lineare PolyTHF Polycarboxylate auf Ca(Q3 untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass für beide Additive trotz gleicher Carboxylgruppenkonzentration verschiedene Kristallmorphologien des Calcits erhalten werden. Als Projekt mit biologischer Relevanz wurde die Frage nach der Funktion der Acetylcholin­ Bindeproteine der Posthor"nschnecke Biomphalaria glabrata in der Ca(Q3 Schalenbildung untersucht. Hierbei wurden den beiden lsoformen Bg-AChBPl und Bg-AChBP2 vollig unterschiedliche Rollen zu Teil, trotz der Ähnlichkeit von 52%. Während Bg-AChBPl mit Magnesiumionen selektiv Aragonit stabilisiert, konnte gezeigt werden, dass Bg-AChBP2 sehr effektiv die Kristallisation von CaC03 inhibiert.
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    Vergleich der Expression von PD-L1 beim Mammakarzinom in Primärtumor, Lymphknotenmetastase und Fernmetastase
    (2024) Krauthauser, Lisa Loreena Frederike; Schmidt, Marcus; Stewen, Kathrin
    Die vorliegende Arbeit dient dem Vergleich der PD-L1-Expression zwischen primärem Brustkrebs und zugehörigen Lymphknoten- sowie Fernmetastasen. Dabei wurde sowohl der Subtyp des Mammakarzinoms als auch die Lokalisation der (Fern-)Metastasen berücksichtigt. Mit Hilfe des immunhistologischen 22C3 PharmDx-Assays wurden die Gewebsproben der Primarius/Metastasen-Paare von 208 Patientinnen und Patienten auf das Vorhandensein von PD-L1 im Tumor untersucht. Die Zusammenhänge der PD-L1-Positivitätsraten zwischen Primärtumoren und zugehörigen Metastasen wurden durch Kreuztabellen, χ2-Tests und dem Korrelationskoeffizient nach Spearman ermittelt. Das in dieser Studie untersuchte Gesamtkollektiv wies im Primarius eine PD-L1-Positivität von 23,9% auf. 18,1% der Primärtumore entsprachen dem tripel-negativen Subtyp, welcher mit insgesamt 36% PD-L1-positiver Proben eine deutlich häufigere PD-L1-Positivität erkennen ließ als das Gesamtkollektiv. Diese Erkenntnisse stehen in Einklang mit dem aktuellen Stand der Forschung und dem allgemeinen Konsensus der veröffentlichten Literatur. Eine Auffälligkeit in den vorliegenden Ergebnissen war, dass der HER2-positiv-Subtyp zwar keine PD-L1-positiven Tumorzellen, jedoch viele PD-L1-positive tumorinfiltrierende Immunzellen besaß und somit sogar höhere CPS- und IC-Werte (75%) aufwies als das TNBC. In diesem Punkt besteht in der Literatur Uneinigkeit. Bis auf den HER2-positiv-Typ wiesen die LK-Metastasen innerhalb jedes Subtyps häufiger eine PD-L1-Positivität auf als die Primärtumore. Die Fernmetastasen innerhalb des Gesamtkollektivs, aber auch innerhalb jedes Subtyps, waren hingegen durchschnittlich seltener PD-L1-positiv als der Primarius. Bei Betrachtung der unterschiedlichen anatomischen Lokalisationen der Fernmetastasen zeigte sich in der vorliegenden Arbeit, in Übereinstimmung mit der Literatur, dass Knochen- (4%) und an zweiter Stelle Lebermetastasen (12,5%) am seltensten eine PD-L1-Expression besitzen. Haut- (20%), Peritoneal- (25%), und Lungen-/Pleura-Metastasen (20%) waren hingegen etwa gleich häufig PD-L1-positiv wie die Primärtumore. Die PD-L1-Positivitätsrate der LK-Metastasen (37,9%) liegt somit sowohl deutlich über dem Durchschnitt der Fernmetastasen (11%) als auch über den Positivitätsraten jeder anderen einzelnen Metastasen-Lokalisation. In der Analyse der in dieser Arbeit ermittelten Daten ergeben sich in der Zusammenschau vier vorrangige Erkenntnisse: 1. Innerhalb des TNBC-Kollektivs erwarben LK-Metastasen in einigen Fällen (3/18 bzw. 16,67%) eine PD-L1-Positivität, welche im Primarius nicht vorhanden gewesen war, während eine primäre PD-L1-Positivität in der LK-Metastase nie verloren ging. Eine PD-L1-Expression war in LK-Metastasen somit häufiger und stärker ausgeprägt als in den zugehörigen Primärtumoren. Folglich könnte eine PD-L1-Diagnostik in den LK-Metastasen von PD-L1-negativen TNBC-Primärtumoren zusätzliche Informationen über die PD-L1-Expression liefern und zu einer individualisierteren Anti-PD-L1-Therapie führen. Denn auch die TNBC-Fälle von primär PD-L1-negativen, jedoch in der LK-Metastase -positiven Tumoren könnten von einer Anti-PD-L1-Therapie profitieren, was durch die alleinige Primarius-Untersuchung nicht ersichtlich ist. Eine PD-L1-Untersuchung der LK-Metastasen von TNBC-Tumoren ist in Hinblick auf eine Maximierung der Therapiemöglichkeiten somit essenziell, da mehr LK-Metastasen eine PD-L1-Positivität aufweisen als die Primärtumore. 2. Bei den Fernmetastasen des untersuchten TNBC-Kollektivs zeigte sich hingegen der gegenteilige Effekt, da diese eine PD-L1-Positivität nie neu erwarben und eine primäre PD-L1-Positivität häufig (2/9 bzw. 22,22%) während der Fernmetastasierung verloren ging. Im Fall von rein fernmetastasiertem TNBC ist es bezüglich der Therapieoptionen mit PD-L1-Inhibitoren folglich wichtiger, den Primarius auf PD-L1 zu testen, da dieser innerhalb des TNBC-Kollektivs häufiger eine PD-L1-Expression aufwies als die zugehörigen Fernmetastasen. Da die begrenzte Größe des betrachteten TNBC-Kollektivs allerdings nur eine limitierte Aussagekraft zulässt, wäre weitere Forschung in diesem Gebiet zu betreiben und idealerweise alle Tumor-Lokalisationen einzeln auf PD-L1 zu testen, um die Möglichkeit einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie nicht zu übersehen. 3. Im Gegensatz zum TNBC kam es in den Fernmetastasen des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps häufiger zu einem Neuerwerb (5/32 bzw. 15,63%) einer PD-L1-Expression als zu ihrem Verlust (3/32 bzw. 9,38%). Der Anteil an PD-L1-positiven Fernmetastasen des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps war zudem größer als der des TNBC. Die Möglichkeit einer Anti-PD-L1-Therapie bei PD-L1-positiven Fernmetastasen dieses Subtyps sollte daher in Betracht gezogen werden, da den gewonnenen Ergebnissen nach bis zu 18,8% der fernmetastasierten Patientinnen von dieser neuen Therapieoption profitieren könnten. Es gilt für Fälle des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps somit, insbesondere die Fernmetastasen von primär PD-L1-negativen Tumoren auf PD-L1 zu testen, um keine Fälle mit einer neu erworbenen PD-L1-Expression zu übersehen. Eine weitere Erforschung des PD-L1-Expressionsmusters des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps könnte weitere wichtige Erkenntnisse liefern und die Option einer Anti-PD-L1-Therapie evaluieren. 4. Zudem verdeutlicht die in dieser sowie bereits in anderen Studien festgestellte geringe, aber dennoch vorhandene Diskordanz des PD-L1-Status zwischen Primärtumoren und zugehörigen Metastasen die Bedeutung einer Gewebeentnahme und -untersuchung auf PD-L1. Durch eine regelhafte histopathologische Untersuchung von Metastasen, insbesondere bei primär PD-L1-negativem TNBC, sowie durch zusätzliche Schulungen der untersuchenden Pathologen zur Steigerung der Interrater-Reliabilität, könnte eine verbesserte Auswahl von Patientinnen für eine PD-L1-gerichtete Therapie stattfinden.
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    The tumor suppressor MYPOP: Characterization of novel MYPOP antibodies and MYPOP application as inhibitor of cell proliferation
    (2024) Klemm, Sofia-Marie
    Globally, human papillomaviruses (HPV) are the most common sexual infection (Plotzker et al., 2023), affecting over 80 out of 100 people in sexually active populations over the course of their life. Infections with high-risk HPV types imply a cancer risk due to viral oncogenes that transform infected cells. Despite the development of vaccines, HPV still account for 4.5% of the global cancer burden, such as oropharyngeal, cervical, and different types of skin cancers. Given that cancer is the second leading cause of death worldwide and HPV plays a significant role in its development, the importance of research on HPV and cancer is undeniable. Generally, cancer onset is attributed above all to genetic mutations. These mutations result in activated oncogenes or non-functional tumor suppressor proteins, enabling cells to divide uncontrollably. One of these tumor suppressor proteins is MYPOP, an interaction partner of the smaller capsid protein L2 of HPV (Wüstenhagen et al., 2018). MYPOP also binds HPV DNA, suppresses viral transcription, and thus exerts a protective effect in the human cell. Various normal cell lines have a well detectable amount of MYPOP. However, it is not detectable in immortalized or tumor cells of different cancer types. Moreover, overexpression of MYPOP in these tumor cells through transfection has been shown to provoke reduction of cell counts (Wüstenhagen et al., 2018). Due to the recent research on MYPOP, the knowledge in the literature is very limited and further research approaches are needed. For this reason, the objective of this project was to test new MYPOP antibodies and their application as markers of healthy tissue and explore ways of using MYPOP for potential targeted cancer therapy. First monoclonal MYPOP antibodies were tested on normal skin cells, immortalized cells, and cervical cancer cells. In these experiments, three antibodies were identified that reliably differentiate between normal and immortalized cells based on MYPOP expression, which implies a potential use in diagnostics. Compared to the available polyclonal MYPOP antibodies, at least equivalent reliability in Western blot (WB) analyses was observed. In the search for appropriate applications of MYPOP with the aim of reducing growth of cancer cells, directly applied purified MYPOP protein appeared to exhibit an inhibitory effect, which warrants further detailed investigation. For the first time, MYPOP was attempted to be applied as vector-based gene therapy in vitro using HPV16 pseudovirus (PsV). Initially, a successful inhibitory effect was suspected, but it turned out to be a phenomenon rather attributable to the PsV themselves. As the observed cytotoxic effect occurred only in tumor and not in healthy cells, the results still advocate for further exploration. The inclusion of recent findings of the Florin group leads to the assumption that the MYPOP protein itself poses challenges in the production of the PsV. Due to its antiviral properties, it likely interacts with capsid proteins or the DNA to be packaged and prevents efficient packaging or transcription of the expression III plasmid. This issue should be considered and addressed in the future production of MYPOP PsV. In summary, this work identifies suitable monoclonal MYPOP antibodies for future production and application in research and potential diagnostics. In addition, this project contributes to the path towards a potential therapeutic application of MYPOP in cancer therapy, testing vector- based application and highlighting issues to be considered in MYPOP-vector preparation.
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    Einfluss der intraoperativen und direkt postoperativen Flüssigkeitszufuhr auf die postoperativen Komplikationen nach Ösophaguschirurgie
    (2024) Scheerer, Jörgen; Thal, Serge
    Dissertationsschrift über die retrospektive Studie zum Einfluss der intra- und postoperativ verabreichten Flüssigkeitsmenge auf postoperative Komplikationen nach Ösophaguschirurgie. Dazu wurden die Daten von 151 Patienten und Patientinnen an der Universitätsmedizin Mainz, die zwischen 2015 und 2018 eine Ösophagusresektion erhielten, retrospektiv analysiert. Es zeigte sich in der statistischen Analyse ein signifikanter Zusammenhang zwischen der postoperativen Flüssigkeitsmenge und dem Auftreten von Komplikationen – sowohl in der Korrelationsanalyse als auch in der logistischen Regressionsanalyse –, wohingegen die intraoperative Flüssigkeitszufuhr keinen nachweisbaren Einfluss hatte. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die intraoperative Flüssigkeitsmenge keinen Einfluss auf das Auftreten von Komplikationen hat. Es kann vermutet werden, dass postoperative Flüssigkeitsmengen über eine gemeinsame pathophysiologische Endstrecke das Auftreten von Komplikationen beeinflussen könnten. Eine direkte Kausalität kann aus den Ergebnissen nicht abgeleitet werden. Zusätzlich erscheint eine Standardisierung der Maßeinheit für die perioperative Flüssigkeitsgabe sinnvoll. In der Untersuchung zeigte sich die Berechnung der Flüssigkeitsmenge bezogen auf das Idealgewicht pro Stunde, das adjustierte Körpergewicht bzw. die Körperoberfläche gleichermaßen sinnvoll; nicht sinnvoll erscheint hingegen die Verwendung absoluter Volumina.
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    Biofunktionalisierung dreidimensional gedruckter Seidenfibroin-Matrices zur oralen Weichgeweberegeneration
    (2025) Heidebrecht, Timpe; Kämmerer, Peer Wolfgang
    Einführung: Die Regeneration oraler Weichgewebe bedingt oft autologe Transplantate, die mit einer Entnahmemorbidität einhergehen. Um diese zu vermeiden, rückt die Verwendung resorbierbarer Biomaterialien zunehmend in den Fokus. Neuartige Seidenfibroin-Matrices (SF) könnten aufgrund ihrer herausragenden Materialeigenschaften eine potenzielle Alternative zu herkömmlichen Kollagenmatrices (CM) darstellen. Ziel: Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von injizierbarem plättchenreichen Fibrin (iPRF) und Schmelzmatrixprotein (SMP) auf die Neovaskularisation und Genexpression von SF und CM im Chorioallantoismembran-Assay (CAM-Assay) zu untersuchen. Material/Methode: Die Versuche wurden im CAM-Assay auf Hühnerembryonen durchgeführt, welche in sechs Gruppen (SF+NaCl, SF+iPRF, SF+SMP, CM+NaCl, CM+iPRF, CM+SMP) unterteilt wurden. An den Tagen 10, 12 und 14 nach Applikation wurden mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie die vaskularisierte Fläche, Gefäßdichte und Anzahl an Gefäßverzweigungen quantifiziert. Zusätzlich erfolgte an den Tagen 11 und 14 eine Genexpressionsanalyse (RT-qPCR) für HIF-1α, VEGF, MMP-13 und iNOS. Ergebnisse: Unbehandelte Seidenfibroinmatrices (SF+NaCl) zeigten in ovo eine bessere Neovaskularisation im Vergleich zu unbehandelten Kollagenmatrices (CM+NaCl). Unabhängig von der Biofunktionalisierung vaskularisierten SF gut. CM+iPRF zeigte gruppenübergreifend die stärkste Neovaskularisation. Im Gegensatz dazu, wirkte SMP nicht förderlich auf die Neovaskularisation der Matrices. Die Genexpression wies keine signifikanten Unterschiede zwischen den Matrices auf. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse legen nahe, dass SF eine vielversprechende Alternative zu CM in der Weichgeweberekonstruktion darstellen. Darüber hinaus bietet die Kombination von iPRF mit CM einen besonders potenzialreichen Ansatz zur Förderung der Neovaskularisation.
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