Autoren:	Sohre, Selina
Titel:	Exzitatorische Insuffizienz als Auslöser von Morbus Alzheimer
Online-Publikationsdatum:	13-Nov-2020
Erscheinungsdatum:	2020
Sprache des Dokuments:	Deutsch
Zusammenfassung/Abstract:	Die Alzheimersche Demenz ist eine häufige auftretende neurodegenerative Erkrankung, die durch zwei zellbiologische Merkmale charakterisiert wird, zum einen die intrazelluläre Aggregation des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau, zum anderen die Bildung von extrazellulären senilen Plaques, die aus aggregiertem Amyloid ß-Peptid bestehen. Bei erneuter Betrachtung der bekannten genetischen Risikofaktoren für hereditäre Formen von Morbus Alzheimer (z.B. APP- und PSEN1-Mutationen) sowie anderer Alzheimer-assoziierter Risikofaktoren wie Tisomie 21, ApoE4 oder Traumata fällt auf, dass diese Faktoren die gemeinsame Konsequenz einer exzitatorischen Insuffizienz teilen. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit die Inhibition von NMDA-Rezeptoren als mögliche Ursache für die Entstehung der charakteristischen Histopathologie von Morbus Alzheimer untersucht. In primärer kortikaler Zellkultur aus Ratten wurde der kompetitive NMDA-Rezeptor Antagonist AP5 verwendet. Es zeigte sich, dass die Behandlung mit AP5 die Phosphorylierung von Tau an den Epitopen S202, T205 (AT8) und S404 erhöhte und ebenso die Expression des APPs steigerte. Die Freisetzung von Aß40 in das Zellkulturmedium war nach 4-stündiger Inkubationszeit ebenfalls erhöht. In vivo Experimente zeigten, dass eine einzelne intraperitoneale Injektion des Blut-Hirn-Schranken-gängigen NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK-801 (1,0 mg/kg) in männlichen C57BL/6-Mäusen 4 h und 24 h nach der Behandlung ähnliche, gewebsspezifische Veränderungen hervorrief. Eine mehrfache Behandlung mit drei Injektionen pro Woche über eine Periode von 12 Wochen induzierte eine chronische Phosphorylierung von Tau-Epitopen im Cortex. Parallel wurden weibliche C57BL/6-Wildtyp-Mäuse für einen Zeitraum von 6 Wochen mit 0,2 mg/kg oder 1,0 mg/kg MK-801 behandelt. Die Tau-Epitope AT8, S404 und S396 zeigten eine gewebsspezifische Verstärkung, wohingegen die APP-Expression nicht beeinflusst war. Presenilin-1, ein Bestandteil der γ-Sekretase, die an der APP-Prozessierung beteiligt ist, zeigte einen signifikanten Abfall in der Proteinexpression. Zusammengefasst wird postuliert, dass die wesentlichen pathologischen Veränderungen bei Morbus Alzheimer aus einer fortlaufenden physiologischen Antwort auf eine Insuffizienz der exzitatorischen Neurotransmission resultieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten neue Perspektiven für die Therapie der Alzheimerschen Krankheit eröffnen.
DDC-Sachgruppe:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 570 Biowissenschaften 570 Life sciences 610 Medizin 610 Medical sciences
Veröffentlichende Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Organisationseinheit:	FB 10 Biologie
Veröffentlichungsort:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-5335
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-5889632e-e19b-40e2-b994-75348b1e2d057
Version:	Original work
Publikationstyp:	Dissertation
Nutzungsrechte:	Urheberrechtsschutz
Informationen zu den Nutzungsrechten:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Umfang:	VIII,170 Seiten
Enthalten in den Sammlungen:	JGU-Publikationen