Authors:	Simoes Brandao, Maria Ines
Title:	Gut microbiota activate Toll-like receptor 4 to trigger vascularization and BMP2 signalling in the murine small intestine
Online publication date:	12-Dec-2016
Year of first publication:	2016
Language:	english
Abstract:	In den vergangenen Jahren wurde erforscht, wie die Darmflora auf die Physiologie des Wirtes wirkt. Mikroorganismen fördern die Erneuerung der Dünndarmmukosa und fördern die Ausprägung vaskulärer Netzwerke in den Villusstrukturen des Dünndarms. Trotz der enormen Fortschritte in der Erforschung der Interaktionen zwischen Darmflora und Wirt sind die durch die Darmflora induzierten Signalwege noch weitgehend unerforscht. Durch den Einsatz keimfreier Maustechnologie erkundet diese Arbeit neue Signalwege. Die Expression der Adaptormoleküle MyD88, TRIF und TOLLIP des angeborenen Immunsystems wurden durch die Darmflora beeinflusst. Diese Adaptormoleküle sind wichtige Determinanten der Toll-like Rezeptor (TLR) mRNA Expression im Dünndarm. TLR5 Transkripte wurden nicht durch die Darmflora beeinflusst und TLR5 war für die Expression anderer TLR Rezeptoren nicht essentiell. TLR5 hatte jedoch eine entscheidende Rolle bei der Induktion der Bone Morphogenetischen Proteine 4 und 7 im Dünndarm. Die kommensale Darmflora induziert die verstärkte Vaskularisierung der Dünndarmmukosa und verstärkt die Expression von BMP2. Mit einer Tlr4-defizienten Mauslinie konnte gezeigt werden, dass dieser Rezeptor besonders wichtig für die Vaskularisierung der Dünndarmmukosa ist. Die Hemmung von BMP Typ I Rezeptoren in vitro und in vivo zeigte jedoch keine veränderte Angiogenese, was auf andere Funktionen dieser Rezeptoren im Dünndarm hindeutet. Komponenten des Hedgehog Signalwegs waren im keimfreien Mausmodell vermindert exprimiert und die Regulation dieses Signalwegs wurde über TLR4 und TLR5 vermittelt. In vitro Versuche unterstützen eine wichtige aktivatorische Rolle des Hedgehog-Signalwegs bei der Angiogenese intestinaler Endothelzellen. Over the last years there is increasing evidence of the profound impact of gut microbiota in host physiology. Microbes promote renewal of the small intestinal mucosa and increase vascular networks in small intestinal villi. Despite rapid advances in exploring gut microbiota and host interactions, microbiota-induced signalling pathways remain elusive. By taking advantage of germ-free technology, this work reveals novel signalling pathways. Immune adaptors MyD88, TRIF and TOLLIP were affected by gut microbiota and are determinants of Toll-like receptor (TLR) mRNA expression in the small intestine. TLR5 transcripts were not changed by microbiota nor participated in TLR crosstalk but induced the expression of small intestinal Bone Morphogenetic Proteins BMP4 and BMP7, suggesting a novel pathway. Gut microbiota induces vascularization of the gut mucosa and upregulates small intestinal BMP2 levels. TLR4 was shown to be a pivotal pattern recognition receptor supporting mucosal angiogenesis in the small intestine. Inhibition of BMP type I receptors in in vitro and in vivo experiments did not show implications in angiogenesis, suggesting these receptors have other roles in the small intestine. Also, Hedgehog (Hh) signalling was found to be upregulated by gut microbiota and this seemed mediated by TLR4 and TLR5 immune signalling. In vitro experiments appoint for a crucial role of the Hh pathway in promoting angiogenesis of intestinal endothelial cells.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4590
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000008787
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	114 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen