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Authors: Weiler, Claudius
Title: Generierung leicht dispergierbarer Inhalationspulver mittels Sprühtrocknung
Online publication date: 14-Jan-2009
Year of first publication: 2009
Language: german
Abstract: Das Ziel dieser Arbeit besteht darin, die Möglichkeiten der Sprühtrocknung für die Generierung von Inhalationspulvern zur Therapie von Lungenkrankheiten zu nutzen. Die Erzeugung von physikalisch stabilen und leicht dispergierbaren Partikeln steht hierbei im Vordergrund. Aufgrund von physiko-chemischen Untersuchungen (Glasübergangstemperatur, Fragilität, Relaxationsverhalten, Hygroskopizität) unterschiedlicher amorpher Hilfsstoffe (Lactose, Raffinose, Dextrane, Cyclodextrine) ist für Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin das größte Potential für die Stabilisierung eines Wirkstoffes innerhalb einer amorphen Matrix erkennbar. Sprühgetrocknete Partikel weisen im Vergleich zu strahlgemahlenen Partikeln günstigere Dispergier- und Depositionseigenschaften auf. Dies ist vorrangig auf größere Berührungsflächen zwischen strahlgemahlenen Partikeln zurückzuführen. Kugelförmige sprühgetrocknete Partikel besitzen dagegen aufgrund einer punktförmigen Berührung geringere Haftkräfte. Versuche mit unterschiedlich stark gefalteten Partikeloberflächen weisen auf geringere Haftkräfte hin, wenn sich die Partikel an Stellen geringerer Krümmungsradien berühren. Dispergierversuche in einer definierten Rohrströmung (Deagglomerator) lassen auf einen kaskadenartigen Agglomeratzerfall schließen. Durch Sprüheinbettung unterschiedlicher Modellwirkstoffe (Salbutamolsulfat, Ipratropiumbromid, Budesonid) in Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin konnten sowohl Einzelformulierungen als auch eine Kombinationsformulierung mit allen drei Wirkstoffen erzeugt werden. Diese weisen bei einem Wirkstoffgehalt bis max. 14% selbst nach vierwöchiger Offenlagerung bei 40°C und 75% r.F. keine bzw. nur geringfügige Veränderungen in der „Fine Particle Dose“ (FPD) auf. Die „Fine Particle Fraction“ (FPF) liegt bei diesen Formulierungen im Bereich von 40% bis 75%. In Verbindung mit einem geeigneten Pack- bzw. Trockenmittel, ist hierbei mit einer physikalischen Stabilität zu rechnen, die eine sinnvolle Produktlaufzeit eines Inhalationspulvers ermöglicht. Formulierungen mit höheren Wirkstoffkonzentrationen zeigen dagegen stärkere Veränderungen nach Stresslagerung. Als Beispiel einer kristallinen Sprühtrocknungsformulierung konnte ein Pulver bestehend aus Mannitol und Budesonid erzeugt werden.
This work explores the possibilities of the spray drying technique to generate respirable particles for the treatment of pulmonary disease. A focus is placed on the development of physical stable and high dispersible powders. From the results of physico-chemical analysis (glass transition temperature, fragility, relaxation behavior, hygroscopicity) of different amorphous excipients (lactose, raffinose, dextrans, cyclodextrins), hydroxypropyl-ß-cyclodextrin has the highest potential to encapsulate an active compound and form a stable, amorphous matrix. Spray dried particles show a significantly improved powder dispersibility and deposition behavior compared to jet milled particles. This is mainly due to larger contact areas between jet milled particles while spray dried particles are less cohesive due to their spherical shape. Investigations with corrugated particles indicate that particle cohesion is reduced as long as particle contact occurs between small radii of curvature. Dispersing experiments in a defined air stream (deagglomerator) indicate that the disintegration of dry powder agglomerates occurs gradually. Co-spray drying trials of drug substances (salbutamol sulfate, ipratropium bromide, budesonide) with hydroxypropyl-ß-cyclodextrin were carried out in order to generate mono and triple formulations containing these three drug substances. Up to a drug substance concentration of 14%, no significant or only minor changes in fine particle dose (FPD) are observed over a time period of four weeks for open storage conditions at 40°C and 75% relatively humidity. A fine particle fraction (FPF) of 40% to 75% is measured for these formulations. In combination with adequate packaging or drying agents, a sufficient physical stability over a typical shelf-life period is expected for these formulations. With higher drug concentrations, changes become more significant after storage. As an example for a crystalline spray drying formulation, powders with budesonide and mannitol could be generated.
DDC: 500 Naturwissenschaften
500 Natural sciences and mathematics
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3248
URN: urn:nbn:de:hebis:77-18640
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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