Kontinuierliche skalierbare Syntheseentwicklung zinkorganischer Halogenide und deren Folgeumsetzung zur Darstellung von Pharma- und Feinchemikalien
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In der gesamten synthetischen Chemie ist der Aufbau von Molekülen durch die Knüpfung neuer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen wiederzufinden. Bei der Herstellung von Feinchemikalien, wozu auch pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe (APIs) zählen, Duftstoffen und Agrochemikalien ist diese übergeordnete Reaktion essenziell. Dafür werden häufig reaktive Intermediate eingesetzt, wozu auch die Klasse der metallorganischen Reagenzien gezählt wird. Neben den weit verbreiteten magnesiumorganischen Verbindungen, besser als Grignard-Reagenzien (RMgX) bekannt, und den lithiumorganischen Verbindungen (RLi), besitzen auch die deutlich weniger reaktiven zinkorganischen Halogenide (RZnX) Potential in der synthetischen Chemie. Sie zählen zu den ältesten metallorganischen Reagenzien, allerdings wurden sie nach der Entdeckung der Grignard-Reagenzien und der Lithiumorganyle von diesen verdrängt, und ihre Verwendung in der synthetischen Chemie wurde lange Zeit vernachlässigt. Die geringe Reaktivität in Kopplungsreaktionen im Zusammenspiel mit einer sehr hohen Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff und Feuchtigkeit führen zu einer schwierigen Handhabung und problematischen Lagerung zinkorganischer Verbindungen. Ihre Verwendung in C-C-Bindungsknüpfungsreaktionen wurde daher lange Zeit unterschätzt, dennoch bieten sie ein hohes Potenzial für den Einsatz in Kopplungsreaktionen, die eine hohe Chemoselektivität erfordern. Um den limitierten Einsatz in synthetischen Anwendungen zu überwinden und zinkorganische Reagenzien in breiter Masse für die Synthesechemie zugänglich zu machen, wurde eine kontinuierliche Synthese verschiedener zinkorganischer Halogenide in einem Laborreaktor, der ursprünglich für die Bildung von Grignard-Reagenzien entwickelt und konstruiert wurde, untersucht. Dabei wurden Flussraten, Lösungsmittel, der Metallaktivierungsmechanismus und die Ausgangskonzentration der Startmaterialien variiert. Zu diesem Zweck wurde ein Bett aus Zink-Granulat verwendet, das einen etwa 250-fachen molaren Zn-Überschuss, bezogen auf das organische Halogenid, lieferte. Es wurde festgestellt, dass die vollständige Umsetzung der eingesetzten organischen Halogenide in einem einzigen Durchgang (Verweilzeit 1,3-26 min) durch den Reaktor mit Zinkorganyl-Ausbeuten von knapp 78-100 % erreicht werden konnte. Die Synthese einiger ausgewählter Zinkorganyle wurde darüber hinaus in den Pilotmaßstab übertragen, in dem ein maximaler Flüssigkeitsdurchsatz von 18 l/h erreicht werden konnte. Mit Verweilzeiten von 1,5-13,6 min konnte in allen Synthesen ein vollständiger Umsatz des organischen Halogenids bei gleichzeitig hohen Zinkorganyl-Ausbeuten von 88-98 % erreicht werden. Darüber hinaus wurde erstmals die kontinuierliche Umsetzung von hochkonzentrierten 2,0 M-Ausgangsstoffen erfolgreich durchgeführt. Es wurde eine ausreichende Prozesssicherheit gewährleistet sowie gute bis sehr gute Ausbeuten von 84-100 % bei niedrigen Verweilzeiten von 2,6-8,7 min nachgewiesen. Die schnelle und sichere Prozessoptimierung einer skalierbaren sowie kontinuierlichen Bildung von zinkorganischen Halogeniden konnte damit erfolgreich bewiesen werden.
Neben der Herstellung zinkorganischer Halogenide wurde deren Umsetzung in einer ebenfalls kontinuierlichen Folgereaktion aufgezeigt. Die kontinuierliche Umsetzung wurde anhand von zwei Modellreaktionen untersucht, die die nicht katalysierte Saytzeff- und die Palladium-katalysierte Negishi-Kreuzkupplungsreaktion beinhalteten. Im Falle der Saytzeff-Reaktion wurde als reaktives Intermediat Allylzinkbromid gewählt, das mit verschiedenen elektrophilen Substraten in Form von Aldehyden und Ketonen zu sekundären bzw. tertiären Homoallylalkoholen umgesetzt wurde. Die Umsetzung wurde als zweistufiger und als One-Pot Ansatz untersucht. Niedrige Verweilzeiten von 2,0 min führten zu einem vollständigen Umsatz des jeweiligen elektrophilen Substrates, gleichzeitig konnten isolierte Ausbeuten der entsprechenden Homoallylalkohole von 66-97 % erzielt werden, was zu einer effizienten und zugleich hoch produktiven Synthese führte. Im Falle der Negishi-Kupplung, die als zweistufige Synthese durchgeführt wurde, wurde ein mit Pd-Katalysator gefüllter Festbettreaktor verwendet, in dem die Reaktion von Benzylzinkbromid mit verschiedenen funktionalisierten organischen Halogeniden durchgeführt wurde. Mit Verweilzeiten von weniger als einer Minute (23-32 s) konnte eine hocheffiziente Kreuzkupplungsreaktion durchgeführt werden, die sich in Zielprodukt-Ausbeuten von 84-92 % äußerte. Sowohl die Saytzeff- als auch die Negishi-Reaktion wurden um die Umsetzung von hochkonzentrierten zinkorganischen Verbindungen (ca. 2,0 M) erweitert, die über die kommerziell erhältliche Konzentration (0,5 M) weit hinausgehen. Trotz der hohen Konzentration der Ausgangsverbindungen wurde in beiden Reaktionen keine signifikant höhere Nebenproduktbildung nachgewiesen, was sich in hohen isolierten Ausbeuten widerspiegelt (Saytzeff: 83 % und 92 %, Negishi: 72 % und 79 %).
Die Saytzeff-Umsetzung im One-Pot Ansatz wurde zusätzlich in den Pilotmaßstab übertragen, um die einfache Skalierbarkeit der Umsetzungsreaktion aufzuzeigen. Anhand von zwei ausgewählten Verbindungen konnte ein erfolgreicher Scale-up, der einen Flüssigkeitsdurchsatz von 13 l/h (Verweilzeit= 2,0 min) lieferte, gezeigt werden. Die hergestellten Homoallylalkohole konnten mit Ausbeuten von 87 % und 98 % isoliert werden.
Die Arbeit beschreibt die effiziente sowie skalierbare „on demand“ Erzeugung von diversen zinkorganischen Halogeniden in guten bis exzellenten Ausbeuten, die zudem in einem zweiten Reaktionsschritt unter hoher Selektivität in situ wie in getrennter Fahrweise umgesetzt werden konnten. Die kontinuierliche Prozessierung der Zinkorganyl-Synthese sowie die Umsetzung der reaktiven Intermediate in einer Folgereaktion konnten mithilfe der speziell dafür entwickelten Reaktoren in hochproduktive Synthesen übertragen werden.