Pathophysiologische Relevanz des B-Zellen-Aktivierungsfaktors (BAFF) sowie des BAFF-Rezeptors (BAFF-R) in der akuten wie chronischen Phase einer Nierenschädigung
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Die akute Nierenschädigung (AKI) und chronische Nierenerkrankung (CKD) gehen weltweit mit einer hohen Morbidität wie Mortalität einher. Bei unvollständiger Wiederherstellung der renalen Funktion kann sich eine AKI zur CKD und schlussendlich zum terminalen Nierenversagen (ESRD) entwickeln, welches eine lebenslange Dialyse oder Nierentransplantation erforderlich macht. Zielgerichtete Therapien sind nicht verfügbar. Eingesetzte Therapeutika weisen starke Nebenwirkungen auf und sind oftmals nephrotoxisch. Daher besteht eine dringende Notwendigkeit, prädiktive Biomarker zur frühen Erkennung zu identifizieren.
Das Cytokin BAFF (B-Zellen-Aktivierungsfaktor) unterstützt B-Zellen, die eine wichtige Rolle für die Antikörper-Produktion, in inflammatorischen Prozessen und bei akuten Nierenschädigungen spielen. Zusätzlich aktiviert BAFF den CKD-assoziierten NF-κB-Signalweg durch Bindung an den BAFF-R. Renale Tubulus-Epithelzellen (TEZ), die eine entscheidende Funktion in der renalen Fibrose-Entstehung innehaben, produzieren wiederum BAFF. Vor diesem Hintergrund ist eine direkte Beteiligung des BAFF/BAFF-R-Systems während der AKI und der Entstehung einer CKD denkbar.
Um den Einfluss von BAFF und des BAFF-R in beiden Phasen der renalen Krankheitsentstehung zu untersuchen, wurden zwei verschiedene Nierenschädigungs-Modelle jeweils in BAFF- (B6.129S2-Tnfsf13btm1Msc/J) und BAFF-R-defizienten (B6(Cg)-Tnfrsf13ctm1Mass/J) Mäusen durchgeführt. Die akute Phase der AKI wurde im Modell der Ischämie/Reperfusion (I/R) untersucht, indem das Transkriptom der ischämischen und kontralateralen Kontrollniere im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistertieren drei Tage nach der Reperfusion analysiert wurde. Um die chronische Phase der CKD zu untersuchen, wurde die Nephrotoxische Serum Nephritis (NTN) durchgeführt und das Transkriptom der Nieren 21 Tage nach der Injektion des Nephrotoxischen Serums (NTS) im Vergleich zu Nieren eines Wildtyp-Stammes (C57BL/6J) analysiert.
Im Rahmen der I/R waren die Gene Lcn2, Lyz2, Cd44, Fn1 sowie Il1rn hochreguliert und das Gen Kl runterreguliert. Im NTN-Modell konnte die Hochregulation der Gene Txnip, Gpx3, Igfbp7, Ccn2, Kap, Umod und Ren1 detektiert werden. In beiden Modellen wiesen diese Gene unterschiedliche Expressionsmuster im BAFF- und BAFF-R-Knockout auf.
Diese vorliegenden Ergebnisse führen zur Schussfolgerung, dass das BAFF/BAFF-R-System in beiden Phasen einer Nierenschädigung beteiligt ist. In der akuten Phase scheinen Signale via TACI vermittelt zu werden, in der chronischen Phase zusätzlich über TWEAK und dessen Rezeptor. In beiden Modellen scheint der Knockout des Cytokins BAFF protektiv hinsichtlich der Nierenschädigung zu wirken. Fortführende Untersuchungen sind erforderlich, um die Eignung der detektierten Gene als prädiktive Biomarker für die AKI sowie deren potenziellen prognostischen Einsatz zur Erkennung des Übergangs zu einer CKD zu prüfen.