Pathophysiologische Relevanz des B-Zellen-Aktivierungsfaktors (BAFF) sowie des BAFF-Rezeptors (BAFF-R) in der akuten wie chronischen Phase einer Nierenschädigung

Abstract

Die akute Nierenschädigung (AKI) und chronische Nierenerkrankung (CKD) gehen weltweit mit einer hohen Morbidität wie Mortalität einher. Bei unvollständiger Wiederherstellung der renalen Funktion kann sich eine AKI zur CKD und schlussendlich zum terminalen Nierenversagen (ESRD) entwickeln, welches eine lebenslange Dialyse oder Nierentransplantation erforderlich macht. Zielgerichtete Therapien sind nicht verfügbar. Eingesetzte Therapeutika weisen starke Nebenwirkungen auf und sind oftmals nephrotoxisch. Daher besteht eine dringende Notwendigkeit, prädiktive Biomarker zur frühen Erkennung zu identifizieren. Das Cytokin BAFF (B-Zellen-Aktivierungsfaktor) unterstützt B-Zellen, die eine wichtige Rolle für die Antikörper-Produktion, in inflammatorischen Prozessen und bei akuten Nierenschädigungen spielen. Zusätzlich aktiviert BAFF den CKD-assoziierten NF-κB-Signalweg durch Bindung an den BAFF-R. Renale Tubulus-Epithelzellen (TEZ), die eine entscheidende Funktion in der renalen Fibrose-Entstehung innehaben, produzieren wiederum BAFF. Vor diesem Hintergrund ist eine direkte Beteiligung des BAFF/BAFF-R-Systems während der AKI und der Entstehung einer CKD denkbar. Um den Einfluss von BAFF und des BAFF-R in beiden Phasen der renalen Krankheitsentstehung zu untersuchen, wurden zwei verschiedene Nierenschädigungs-Modelle jeweils in BAFF- (B6.129S2-Tnfsf13btm1Msc/J) und BAFF-R-defizienten (B6(Cg)-Tnfrsf13ctm1Mass/J) Mäusen durchgeführt. Die akute Phase der AKI wurde im Modell der Ischämie/Reperfusion (I/R) untersucht, indem das Transkriptom der ischämischen und kontralateralen Kontrollniere im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistertieren drei Tage nach der Reperfusion analysiert wurde. Um die chronische Phase der CKD zu untersuchen, wurde die Nephrotoxische Serum Nephritis (NTN) durchgeführt und das Transkriptom der Nieren 21 Tage nach der Injektion des Nephrotoxischen Serums (NTS) im Vergleich zu Nieren eines Wildtyp-Stammes (C57BL/6J) analysiert. Im Rahmen der I/R waren die Gene Lcn2, Lyz2, Cd44, Fn1 sowie Il1rn hochreguliert und das Gen Kl runterreguliert. Im NTN-Modell konnte die Hochregulation der Gene Txnip, Gpx3, Igfbp7, Ccn2, Kap, Umod und Ren1 detektiert werden. In beiden Modellen wiesen diese Gene unterschiedliche Expressionsmuster im BAFF- und BAFF-R-Knockout auf. Diese vorliegenden Ergebnisse führen zur Schussfolgerung, dass das BAFF/BAFF-R-System in beiden Phasen einer Nierenschädigung beteiligt ist. In der akuten Phase scheinen Signale via TACI vermittelt zu werden, in der chronischen Phase zusätzlich über TWEAK und dessen Rezeptor. In beiden Modellen scheint der Knockout des Cytokins BAFF protektiv hinsichtlich der Nierenschädigung zu wirken. Fortführende Untersuchungen sind erforderlich, um die Eignung der detektierten Gene als prädiktive Biomarker für die AKI sowie deren potenziellen prognostischen Einsatz zur Erkennung des Übergangs zu einer CKD zu prüfen.

Acute kidney injury (AKI) as well as chronic kidney disease (CKD) come along with high morbidity and mortality worldwide. In case of incomplete renal recovery, AKI can lead to CKD and finally to end-stage renal disease (ESRD), which results in the requirement of lifelong dialysis or kidney transplantation. Targeted treatment is still unavailable. Used therapeutics have severe side effects and are often nephrotoxic. Consequently, identifying predictive biomarker for early recognition is an urgent need. The cytokine BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family) supports B cells, which play an important role for antibody production, in inflammatory processes and acute kidney injuries. In addition, BAFF activates the CKD-associated NF-κB signaling pathway via BAFF-R binding. Renal tubular epithelial cells (TECs ), which are critical for fibrosis progression, in turn produce BAFF. Based on this background, direct involvement of the BAFF/BAFF-R system during AKI and the progression to CKD is conceivable. In order to unravel the effect of the cytokine BAFF and the BAFF-R in both phases of renal disease progression, two different kidney destruction models were performed in each case in BAFF (B6.129S2-Tnfsf13btm1Msc/J) and BAFF-R (B6(Cg)-Tnfrsf13ctm1Mass/J) deficient mice. Acute phase of AKI was investigated in the ischemia/reperfusion (I/R) model by analyzing transcriptome of ischemic and contralateral control kidneys in comparison to wildtype littermates three days after reperfusion. For studying the chronic phase of CKD, nephrotoxic serum nephritis (NTN) was performed and transcriptome of the kidneys was analyzed 21 days after injection of nephrotoxic serum (NTS) in comparison to kidneys of a wildtype strain (C57BL/6J). In the course of I/R the genes Lcn2, Lyz2, Cd44, Fn1 and Il1rn were upregulated and the gene Kl downregulated. In the NTN model the upregulation of the genes Txnip, Gpx3, Igfbp7, Ccn2, Kap, Umod and Ren1 was detected. In both models, these genes showed different expression patterns for BAFF and BAFF-R ko. These present results lead to the conclusion, that BAFF/BAFF-R system is involved in both phases of kidney injury. For acute phase it seems as if signaling is mediated via TACI, and in chronic phase additionally via TWEAK and its receptor. In both models, BAFF ko seems to have a protective effect with regard to kidney injury. Further studies are required in order to verify suitability of detected genes as predictive biomarkers for AKI as well as their potential prognostic use for recognizing transition to CKD.