Pharmakovigilanz in der Pädiatrie - Optimierungsmöglichkeiten des Spontanmeldesystems bei Kinderarzneimitteln
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Zusammenfassung - Hintergrund: Die Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Nach dem Contergan®-Skandal in den 1960er Jahren, sind Überwachungssysteme geschaffen worden, die Medikamente heute um ein Vielfaches sicherer machen. Im Verlauf einer medikamentösen Therapie können dennoch aufgrund des zum Teil komplexen Medikationsprozesses immer auch Neben- und Wechselwirkungen (= unerwünschte Arzneimittelereignisse, UAE) auftreten. Gerade im Bereich der Kinderarzneimittel ist hier mit einem erhöhten Risiko zu rechnen. In der Literatur wird im Zusammenhang mit UAEs immer noch das Problem des Under-Reportings beschrieben. UAEs werden nicht vollumfänglich an die Aufsichtsbehörden gemeldet. Dies führt zu Lücken in den Sicherheitsprofilen von Arzneimitteln, die bei Kindern eingesetzt werden. Für die Pharmakovigilanzforschung stellt das Under-Reporting bei Kinderarzneimittel ein bedeutendes Problem dar, da ohne effiziente passive Surveillance, die Organe der aktiven Surveillance nicht voll ausgeschöpft werden können. Trotz diverser Bemühungen der nationalen, wie auch internationalen Arzneimittelaufsichtsbehörden, ist in Deutschland eine Stagnation bei den UAE-Spontanmeldungen zu verzeichnen. Aktuelle Studien zeigen auf, dass bis zu 80% der deutschen Ärzte nur selten oder sogar noch nie ein UAE gemeldet haben. Schätzungen zufolge werden nur etwa 6% aller UAEs tatsächlich gemeldet. Bisher sind die Gründe für das Under-Reporting bei Kinderarzneimitteln unzureichend erforscht.
Ziele: Ziel dieser Arbeit war es, innovative Lösungsansätze zu finden, die das Under-Reporting von UAEs bei Kinderarzneimitteln effektiv minimieren können. Die zentrale Fragestellung lautete: Welche Maßnahmen müssten in Zukunft ergriffen werden, um die passive Surveillance im Bereich der Kinderarzneimittel derart zu verbessern, damit es zu einer messbaren Steigerung der UAE-Melderaten kommt.
Methode: Die Arbeit gliedert sich in drei aufeinander aufbauender Teile. Im ersten Teil wurde in einer systematischen Litertaturrecherche nach Cochrane in allen EudraVigilance-Meldestaaten nach kontrollierten Interventionsstudien im ambulanten und/oder stationären Sektor gesucht. Eingeschlossen wurden alle Interventionsstudien mit dem primären Endpunkt die UAE-Melderaten von Angehörigen der Gesundheitsberufe zu steigern. Unabhängig von der Art der Intervention. Dies schloss bildungsbezogene Maßnahmen ebenso ein, wie finanzielle Anreize oder Änderungen im Meldesystem ein. Es wurde in fünf Datenbanken gesucht: Medline via PubMED, Cinhal, EMBASE, Web of Science und Cochrane Trials Register.
In einer anschließenden Transferabilitätsbewertung wurden mögliche Best-Practice-Beispiele für Deutschland identifiziert. Dafür wurde das Context and Implementation of Complex Interventions Framework nach Pfadenhauer et al. 2018 ausgewählt und an die Fragestellung angepasst.
Aufbauend darauf, wurde im zweiten Teil in einem Mixed-Methods-Ansatz durch die Kombination quantitativer und qualitativer Befragungen (anonyme Online-Umfrage, papiergestützter Fragebogen unter KiDSafe-Teilnehmern und leitfadengestützte Telefoninterviews unter KiDSafe-Teilnehmern) unter Apothekern und Kinderärzten, deren Wissen, Praxis und Einstellung zur Pharmakovigilanz in der Pädiatrie untersucht. Es wurde nach förderlichen und hinderlichen Faktoren gesucht, die das (persönliche) Meldeverhalten beeinflussen. Die Online-Umfrage sowie der Papier-Fragebogen wurden deskriptiv mithilfe der Statistiksoftware IBM® SPSS Statistica Version 23 ausgewertet. Bei den offenen Fragen wurde eine zusammenfassende qualitative Inhaltsanalyse nach Mayring durchgeführt. Die leitfadengestützten Telefoninterviews wurden vollständig transkribiert und ebenfalls mittel zusammenfassender qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring ausgewertet.
Im dritten und abschließenden Teil der Arbeit wurden basierend auf den Erkenntnissen der vorherigen Teile, konkrete Lösungen und Handlungsempfehlungen für die Praxis formuliert, die zu einer Steigerung der UAE-Melderaten führen und somit die Effektivität des deutschen Spontanmeldesystem unter Apothekern und Kinderärzten im Hinblick auf Kinderarzneimittel in Zukunft steigern können.
Ergebnisse: Die systematische Litertaturrecherche ergab 2.374 identifizierte Studien aus fünf Datenbanken. Nach der Dublettenprüfung verblieben 314 Treffern für das Titel- und Abstractscreening. Von 56 verbliebenen Treffern wurden die Volltexte durchsucht. Darunter konnten zwölf Studien aus sechs verschiedenen Ländern identifiziert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen. Zehn Studien wiesen einen positiven Interventionseffekt auf. Davon verfolgten sechs einen bildungsbezogenen Ansatz in Form von Workshops oder Seminaren. Jeweils zwei Studien konnten Erfolge durch eine Änderung im Meldesystem oder durch das Angebot von Beratungsmöglichkeiten aufweisen. Die sich anschließende Transferabilitätsbewertung zeigte auf, das von diesen zehn erfolgreichen Studien, sechs auf Deutschland übertragbar sind. In den Studien wurden die Teilnehmer entweder in Seminaren geschult, bekamen regelmäßige Erinnerungsschreiben oder einen erleichterten Zugang zu einem UAE-Meldebogen.
Die anonyme Online-Umfrage unter Apothekern und Pädiatern war drei Monate über einen Link, platziert in Fachzeitschriften und Newslettern, erreichbar. 201 Teilnehmer haben die Umfrage gestartet; bei n=129 konnten die Fragebögen ausgewertet werden (Apotheker n=114, Ärzte n=15). Dies entspricht einer Teilnehmerquote von 64%. Von 152 KiDSafe-Ärzten haben 96 den Papier-Fragebogen ausgefüllt. Das entspricht einer Rücklaufquote von 63%. Es wurden 20 Telefoninterviews mit niedergelassenen Kinder- und Jugendärzten geführt. Die Interviews dauerten im Schnitt 18:59 Minuten (10:28 ; 37:51 Minuten).
Aus den Befragungen der Apotheker und Pädiater geht hervor, dass unter den Befragten keine bedeutsamen Wissenslücken über das Pharmakovigilanz-System herrschen, die als Erklärung für das Under-Reporting dienen könnten. Die generelle Meldewürdigkeit von UAEs und die Meldewege waren im Grunde bei allen Befragten ausreichend bekannt. Für die meisten ist Pharmakovigilanz besonders bei Kinderarzneimitteln ein wichtiges Thema und ein starkes Instrument zur Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit in der Pädiatrie. Die Mehrheit der Befragten glaubt aber auch, dass UAEs bei Kindern und Jugendlichen weder ausreichend erkannt, noch vollumfänglich gemeldet werden. Als Gründe für das vorherrschende Meldedefizit steht für viele die erschwerte Kommunikation mit Eltern / Erziehungsberechtigten im Vordergrund. Zudem sind Nebenwirkungen, die bei Kindern auftreten schwer zu identifizieren, da sie oft unspezifisch und damit schwer von der zugrundeliegenden Erkrankung abzugrenzen sind. Hinzu kommt aus Sicht der Befragten ein akuter Zeitmangel sowie mangelndes Wissen über den Patientenfall oder die Meldewürdigkeit. Für die Zukunft wünschen sich Apotheker wie Ärzte mehr Schulungen zu diesem Thema, mehr personalisiertes Feedback/Transparenz zu einer abgegebenen Meldung und einen stärkeren Fokus auf die Thematik schon während des Studiums.
Diskussion: Es ist von entscheidender Bedeutung, die ständige Überwachung des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils aller im Markt befindlichen Kinderarzneimittel zu intensivieren und innovative Ideen zu entwickeln, um die Werkzeuge der Aufsichtsbehörden effizienter zu nutzen. So könnte den aktuellen Herausforderungen in der Pharmakovigilanz bei dieser vulnerablen Bevölkerungsgruppe begegnet werden. In dieser Arbeit konnte durch die synergetische Kombination unterschiedlicher Forschungsmethoden entscheidende förderliche und hinderliche Faktoren identifiziert werden, die das Under-Reporting unter Apothekern und Ärzten erklären. Durch die gezielte Adressierung dieser Barrieren und durch eine interprofessionelle Zusammenarbeit, könnten in Zukunft die UAE-Melderaten sowie die Arzneimitteltherapiesicherheit unter Kindern und nachweislich gesteigert werden.