Pharmakovigilanz in der Pädiatrie - Optimierungsmöglichkeiten des Spontanmeldesystems bei Kinderarzneimitteln

Abstract

Zusammenfassung - Hintergrund: Die Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Nach dem Contergan®-Skandal in den 1960er Jahren, sind Überwachungssysteme geschaffen worden, die Medikamente heute um ein Vielfaches sicherer machen. Im Verlauf einer medikamentösen Therapie können dennoch aufgrund des zum Teil komplexen Medikationsprozesses immer auch Neben- und Wechselwirkungen (= unerwünschte Arzneimittelereignisse, UAE) auftreten. Gerade im Bereich der Kinderarzneimittel ist hier mit einem erhöhten Risiko zu rechnen. In der Literatur wird im Zusammenhang mit UAEs immer noch das Problem des Under-Reportings beschrieben. UAEs werden nicht vollumfänglich an die Aufsichtsbehörden gemeldet. Dies führt zu Lücken in den Sicherheitsprofilen von Arzneimitteln, die bei Kindern eingesetzt werden. Für die Pharmakovigilanzforschung stellt das Under-Reporting bei Kinderarzneimittel ein bedeutendes Problem dar, da ohne effiziente passive Surveillance, die Organe der aktiven Surveillance nicht voll ausgeschöpft werden können. Trotz diverser Bemühungen der nationalen, wie auch internationalen Arzneimittelaufsichtsbehörden, ist in Deutschland eine Stagnation bei den UAE-Spontanmeldungen zu verzeichnen. Aktuelle Studien zeigen auf, dass bis zu 80% der deutschen Ärzte nur selten oder sogar noch nie ein UAE gemeldet haben. Schätzungen zufolge werden nur etwa 6% aller UAEs tatsächlich gemeldet. Bisher sind die Gründe für das Under-Reporting bei Kinderarzneimitteln unzureichend erforscht. Ziele: Ziel dieser Arbeit war es, innovative Lösungsansätze zu finden, die das Under-Reporting von UAEs bei Kinderarzneimitteln effektiv minimieren können. Die zentrale Fragestellung lautete: Welche Maßnahmen müssten in Zukunft ergriffen werden, um die passive Surveillance im Bereich der Kinderarzneimittel derart zu verbessern, damit es zu einer messbaren Steigerung der UAE-Melderaten kommt. Methode: Die Arbeit gliedert sich in drei aufeinander aufbauender Teile. Im ersten Teil wurde in einer systematischen Litertaturrecherche nach Cochrane in allen EudraVigilance-Meldestaaten nach kontrollierten Interventionsstudien im ambulanten und/oder stationären Sektor gesucht. Eingeschlossen wurden alle Interventionsstudien mit dem primären Endpunkt die UAE-Melderaten von Angehörigen der Gesundheitsberufe zu steigern. Unabhängig von der Art der Intervention. Dies schloss bildungsbezogene Maßnahmen ebenso ein, wie finanzielle Anreize oder Änderungen im Meldesystem ein. Es wurde in fünf Datenbanken gesucht: Medline via PubMED, Cinhal, EMBASE, Web of Science und Cochrane Trials Register. In einer anschließenden Transferabilitätsbewertung wurden mögliche Best-Practice-Beispiele für Deutschland identifiziert. Dafür wurde das Context and Implementation of Complex Interventions Framework nach Pfadenhauer et al. 2018 ausgewählt und an die Fragestellung angepasst. Aufbauend darauf, wurde im zweiten Teil in einem Mixed-Methods-Ansatz durch die Kombination quantitativer und qualitativer Befragungen (anonyme Online-Umfrage, papiergestützter Fragebogen unter KiDSafe-Teilnehmern und leitfadengestützte Telefoninterviews unter KiDSafe-Teilnehmern) unter Apothekern und Kinderärzten, deren Wissen, Praxis und Einstellung zur Pharmakovigilanz in der Pädiatrie untersucht. Es wurde nach förderlichen und hinderlichen Faktoren gesucht, die das (persönliche) Meldeverhalten beeinflussen. Die Online-Umfrage sowie der Papier-Fragebogen wurden deskriptiv mithilfe der Statistiksoftware IBM® SPSS Statistica Version 23 ausgewertet. Bei den offenen Fragen wurde eine zusammenfassende qualitative Inhaltsanalyse nach Mayring durchgeführt. Die leitfadengestützten Telefoninterviews wurden vollständig transkribiert und ebenfalls mittel zusammenfassender qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring ausgewertet. Im dritten und abschließenden Teil der Arbeit wurden basierend auf den Erkenntnissen der vorherigen Teile, konkrete Lösungen und Handlungsempfehlungen für die Praxis formuliert, die zu einer Steigerung der UAE-Melderaten führen und somit die Effektivität des deutschen Spontanmeldesystem unter Apothekern und Kinderärzten im Hinblick auf Kinderarzneimittel in Zukunft steigern können. Ergebnisse: Die systematische Litertaturrecherche ergab 2.374 identifizierte Studien aus fünf Datenbanken. Nach der Dublettenprüfung verblieben 314 Treffern für das Titel- und Abstractscreening. Von 56 verbliebenen Treffern wurden die Volltexte durchsucht. Darunter konnten zwölf Studien aus sechs verschiedenen Ländern identifiziert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen. Zehn Studien wiesen einen positiven Interventionseffekt auf. Davon verfolgten sechs einen bildungsbezogenen Ansatz in Form von Workshops oder Seminaren. Jeweils zwei Studien konnten Erfolge durch eine Änderung im Meldesystem oder durch das Angebot von Beratungsmöglichkeiten aufweisen. Die sich anschließende Transferabilitätsbewertung zeigte auf, das von diesen zehn erfolgreichen Studien, sechs auf Deutschland übertragbar sind. In den Studien wurden die Teilnehmer entweder in Seminaren geschult, bekamen regelmäßige Erinnerungsschreiben oder einen erleichterten Zugang zu einem UAE-Meldebogen. Die anonyme Online-Umfrage unter Apothekern und Pädiatern war drei Monate über einen Link, platziert in Fachzeitschriften und Newslettern, erreichbar. 201 Teilnehmer haben die Umfrage gestartet; bei n=129 konnten die Fragebögen ausgewertet werden (Apotheker n=114, Ärzte n=15). Dies entspricht einer Teilnehmerquote von 64%. Von 152 KiDSafe-Ärzten haben 96 den Papier-Fragebogen ausgefüllt. Das entspricht einer Rücklaufquote von 63%. Es wurden 20 Telefoninterviews mit niedergelassenen Kinder- und Jugendärzten geführt. Die Interviews dauerten im Schnitt 18:59 Minuten (10:28 ; 37:51 Minuten). Aus den Befragungen der Apotheker und Pädiater geht hervor, dass unter den Befragten keine bedeutsamen Wissenslücken über das Pharmakovigilanz-System herrschen, die als Erklärung für das Under-Reporting dienen könnten. Die generelle Meldewürdigkeit von UAEs und die Meldewege waren im Grunde bei allen Befragten ausreichend bekannt. Für die meisten ist Pharmakovigilanz besonders bei Kinderarzneimitteln ein wichtiges Thema und ein starkes Instrument zur Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit in der Pädiatrie. Die Mehrheit der Befragten glaubt aber auch, dass UAEs bei Kindern und Jugendlichen weder ausreichend erkannt, noch vollumfänglich gemeldet werden. Als Gründe für das vorherrschende Meldedefizit steht für viele die erschwerte Kommunikation mit Eltern / Erziehungsberechtigten im Vordergrund. Zudem sind Nebenwirkungen, die bei Kindern auftreten schwer zu identifizieren, da sie oft unspezifisch und damit schwer von der zugrundeliegenden Erkrankung abzugrenzen sind. Hinzu kommt aus Sicht der Befragten ein akuter Zeitmangel sowie mangelndes Wissen über den Patientenfall oder die Meldewürdigkeit. Für die Zukunft wünschen sich Apotheker wie Ärzte mehr Schulungen zu diesem Thema, mehr personalisiertes Feedback/Transparenz zu einer abgegebenen Meldung und einen stärkeren Fokus auf die Thematik schon während des Studiums. Diskussion: Es ist von entscheidender Bedeutung, die ständige Überwachung des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils aller im Markt befindlichen Kinderarzneimittel zu intensivieren und innovative Ideen zu entwickeln, um die Werkzeuge der Aufsichtsbehörden effizienter zu nutzen. So könnte den aktuellen Herausforderungen in der Pharmakovigilanz bei dieser vulnerablen Bevölkerungsgruppe begegnet werden. In dieser Arbeit konnte durch die synergetische Kombination unterschiedlicher Forschungsmethoden entscheidende förderliche und hinderliche Faktoren identifiziert werden, die das Under-Reporting unter Apothekern und Ärzten erklären. Durch die gezielte Adressierung dieser Barrieren und durch eine interprofessionelle Zusammenarbeit, könnten in Zukunft die UAE-Melderaten sowie die Arzneimitteltherapiesicherheit unter Kindern und nachweislich gesteigert werden.

Abstract - Background: Drug therapy safety has made significant progress in the recent years. Following the Contergan® scandal in the 1960s, monitoring systems have been established that make pharmaceuticals many times safer today. Nevertheless, side effects and drug-drug interactions (= adverse events, AE) can always arise in the process of drug therapy due to the complex medication process. An increased risk is to be expected in the field of paediatric drugs in particular. In connecting with AE the problem of under-reporting is still described in the literature. In Germany AE are not fully reported to the regulatory authorities. This leads to gaps in the safety profiles of medicines used in children. For pharmacovigilance researchers, under-reporting of paediatric medicines is a significant problem, as without efficient passive surveillance, the organs of active surveillance cannot be fully used. Despite various efforts by national and international drug regulatory authorities, there has been a stagnation in spontaneous reporting of AE in Germany. Recent studies show that up to 80% of German physicians have rarely or even never reported an AE. It is estimated that only about 6% of all AE are actually reported. Despite various efforts by national and international drug regulatory authorities, there has been a stagnation in spontaneous reports of AE in Germany. Recent studies show that up to 80% of German physicians have rarely or even never reported an AE. It is estimated that only about 6% of all AE are actually reported. To date, the reasons for under-reporting of AE in paediatric drugs have not been sufficiently investigated. Aims: The aim of this work was to identify innovative solutions that can effectively minimise the under-reporting of AE in paediatric medicines. The central research question was: What actions must be taken in the future to improve passive surveillance in the area of paediatric medicines in such a way that there is a measurable increase in AE reporting rates? Method: The work is structured in three consecutive parts. In the first part, a systematic review according to Cochrane was conducted in all EU Member States for controlled intervention studies in the outpatient and/or inpatient sector. All intervention studies with the primary endpoint of increasing the UAE reporting rates of healthcare professionals were included. Regardless of the type of intervention. This included educational interventions as well as financial incentives or changes in the reporting system. Five databases were searched: Medline via PubMED, Cinhal, EMBASE, Web of Science and Cochrane Trials Register. In a following transferability assessment, possible best practice examples for Germany were identified. The Context and Implementation of Complex Interventions Framework according to Pfadenhauer et al. 2018 as selected and adapted to the research question. Building on this, the second part used a mixed-methods approach to combine quantitative and qualitative data (anonymous online survey, paper-based questionnaire among KiDSafe participants and guided telephone interviews among KiDSafe participants) among pharmacists and paediatricians to investigate their knowledge, attitudes and practice towards pharmacovigilance in paediatrics. A focus was placed on factors that support and hinder (personal) reporting behaviour. The online survey and the paper questionnaire were analysed descriptively using the statistical software IBM® SPSS Statistica Version 23. A summarising qualitative content analysis according to Mayring was carried out for the open questions. The semi-structured telephone interviews were fully transcribed and also analysed using a summarising qualitative content analysis according to Mayring. In the third and final part of the thesis, concrete solutions and recommendations for practitioners were formulated based on the findings of the previous parts, which can lead to an increase in AE reporting rates and thus increase the drug therapy saftey among children and adolescents. Results: The systematic literature search identified 2,374 studies from five databases. After the duplicate check, 314 hits remained for the title and abstract screening. The full texts of 56 of the remaining hits were searched. Of these, twelve studies from six different EU member states were identified that met the inclusion criteria. Ten studies showed a positive intervention effect. Of these, six used an educational approach in the form of workshops or seminars. Two studies each were able to demonstrate success through a change in the reporting system or by offering counselling opportunities. The following transferability assessment showed that of these ten positive studies, six are transferable to Germany. In the studies, the participants were either trained in seminars, received regular reminders or had simplified access to a AE reporting form. The anonymous online survey among pharmacists and paediatricians was accessible for three months via a link placed in professional journals and newsletters. 201 participants started the survey; the questionnaires of n=129 could be analysed (pharmacists n=114, doctors n=15). This corresponds to a participation rate of 64%. Of 152 KiDSafe-physicians, 96 completed the paper questionnaire. This corresponds to a response rate of 63%. 20 telephone interviews were conducted with paediatricians in private practice. The interviews lasted an average of 18:59 minutes (10:28 ; 37:51 minutes). The surveys among pharmacists and paediatricians show that there are no significant gaps in knowledge about the pharmacovigilance system among the respondents that could serve as an explanation for under-reporting. The general reportability of AEs and the reporting channels were basically sufficiently known by all respondents. For most of them, pharmacovigilance is an important issue, especially for children's medicines, and a powerful tool for increasing drug therapy safety in paediatrics. However, the majority of respondents also believe that AE in children and adolescents are neither sufficiently diagnosed nor fully reported. For many, the main reason for the prevailing reporting deficit is the difficulty in communicating with parents/guardians. In addition, side effects that occur in children are difficult to identify as they are often unspecific and therefore difficult to distinguish from the underlying disease. In addition, the interviewees believe that there is an acute lack of time and a lack of knowledge about the patient case or whether it is truely worth reporting. For the future, both pharmacists and doctors would like to see more training on this topic, more personalised feedback/transparency on a submitted report and a stronger focus on the topic during their studies. Discussion: It is crucial to intensify the continuous monitoring of the safety and adverse reaction profile of all paediatric medicines on the market and to develop innovative ideas to use the instruments of the regulatory authorities more efficiently. This would allow to meet the current challenges in pharmacovigilance for this vulnerable population group. In this work, a synergistic combination of different research methods was used to identify key supporting and inhibiting factors that explain under-reporting among pharmacists and physicians. By specifically addressing these barriers and through interprofessional collaboration, AE reporting rates and drug therapy safety among children could be demonstrably increased in the future.