Neue Syntheserouten und -methoden zur Herstellung von N-Heterozyklen für Pharmaka und mRNA-Therapeutika

Abstract

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit drei unterschiedlichen Themenbereichen: Im ersten Teil wird sich mit der Ausarbeitung neuer Synthesewege für bestehende N-heterozyklische Pharmazeutika und pharmazeutischen Bausteinen befasst. Im zweiten Teil liegt der Fokus auf der Anwendung von ω-Azidotriflaten in der Synthese von γ- und δ-Lactamen und im dritten Teil auf der Entwicklung kationisch ionisierbarer Lipide für den mRNA-Transport in Lipid Nanopartikeln (LNP). Bei der Entwicklung neuer Synthesewege für Pharmazeutika lag der Fokus zunächst darauf, eine neue und innovative Synthese für das Benzodiazepin Midazolam auszuarbeiten. Dabei sollte eine möglichst kurze Route mit einer guten Atomökonomie entwickelt werden. Zuerst werden unterschiedliche Syntheseansätze und dann die erfolgreich erarbeite Syntheseroute für Midazolam durch eine MICHAEL-Addition gefolgt von einer Zyklisierung zum Siebenring durch eine Reduktion gezeigt. Im folgenden Kapitel werden die Versuche zur Substitution von Bromacetonitril in der Synthese eines Fragmentes des Coronamedikaments Nirmatrelvir beschrieben. Dabei wurden viele synthetisierte und kommerziell erhältliche Reagenzien zur Substitution von Bromacetonitril getestet. Schließlich wurde eine Synthesestrategie entwickelt, die Bromacetonitril durch 2-Azidoethyltrifluormethansulfonat ersetzt und eine innovative Flow-Reduktion zur Synthese des Nirmatrelvirbausteins Methyl (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate beinhaltet. Im zweiten Teil wird die erarbeitete Methode zur Synthese des Nirmatrelvirbausteins aufgegriffen und daraus eine neue Methode zur Synthese von 3-substituierten Pyrrolidonen und Piperidonen entwickelt. Dabei wurden Methylester über eine α-Alkylierung mit 2-Azidoethyltrifluormethansulfonat oder 3-Azidopropyltrifluormethansulfonat zu Azidoestern umgesetzt und durch eine Reduktion zum Amin zum jeweilige δ-Lactam oder γ-Lactam zyklisiert. Es wird die Optimierung der Methode und das getestete Substratspektrum gezeigt. Der dritte Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung neuer kationisch ionisierbarer Lipide mit Pyridinen und Benzolen als „Tail-junction“. Des Weiteren lag der Fokus darauf Schwefel in die „Tails“ der Lipide einzubauen. Die Lipide wurden im Rahmen des KIWI-Projektes vom Projektpartner bei BioNTech in bereits bestehenden LNP-Formulierungen verwendet und hinsichtlich ihrer Fähigkeit mRNA zu transportieren getestet. Anhand der Ergebnisse der Biotests wurden die Strukturen der Lipide als Teil des ZiEL-Unterprojektes weiterentwickelt.