Enantioselektive Totalsynthese von Morphinan-Alkaloiden aus alpha-Aminonitrilen
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Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer enantioselektiven Syntheseroute für pharmakologisch wirksame Morphinan-Alkaloide aus α-Aminonitrilen. Durch Alkylierung eines deprotonierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonitrils mit einem symmetrisch substituierten Benzylbromid-Bausteins und anschließender enantioselektiver Transferhydrierung nach Noyori, konnte das erste von fünf Stereozentren mit hoher optischer Reinheit aufgebaut werden. Die Synthese des Morphinan-Gerüstes gelang mittels Birch-Reduktion und Grewe-Cyclisierung. Letztlich wurde (–)-Dihydrocodein in einer Gesamtausbeute von 19.3% über 14 lineare Stufen mit einem Enantiomerenüberschuss von 95% erhalten. Daraus ergibt sich weiterhin eine formale Totalsynthese von (–)-Thebain nach literaturbekannten Methoden. Ein Zwischenprodukt der Syntheseroute dient außerdem als Ausgangsmaterial für eine formale Totalsynthese von (–)-Morphin und (–)-Codein.
Weiterhin war es möglich, alternativ durch eine elektrochemische intramolekulare Phenolkupplung eines 1-Benzyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins zum Morphinan-Gerüst zu gelangen. Hierfür wurde der Einfluss verschiedener N-Schutzgruppen auf den Verlauf der Reaktion untersucht.
Die dritte in dieser Arbeit untersuchte Synthesestrategie basiert auf einer intramolekularen Diels-Alder-Reaktion zum Aufbau des Morphinan-Gerüstes. Um zu überprüfen ob dieser geplante Schlüsselschritt überhaupt realisierbar ist, wurden erfolgreich zwei verschiedene α-Aminonitrile als Modellverbindungen synthetisiert. Verschiedene Experimente mit diesen Modellverbindungen führten allerdings leider nicht zum gewünschten Erfolg.
Das vierte in dieser Arbeit durchgeführte Teilprojekt ergab sich der Beobachtung, dass manche in dieser Arbeit synthetisierten Formamide über eine ungewöhnlich hohe Rotationsbarriere verfügen und sich chromatographisch, zumindest temporär, voneinander trennen ließen. Um diesem Phänomen auf den Grund zu gehen, wurden verschiedene kinetische Untersuchungen an einer ausgewählten Verbindung durchgeführt. Durch einfache kinetische Studien zur Interkonversion der E- und Z-Rotamere mittels HPLC konnte erfolgreich die Rotationsbarriere der Amidbindung ermittelt werden. Des Weiteren wurden dynamische HPLC Experimente durchgeführt, die einerseits die zuvor bestimmten Werte bestätigten und darüber hinaus zusätzliche Information über die enthalpischen und entropischen Beiträge lieferten. Abgerundet wurde die Studie durch DFT-Kalkulationen und den Vergleich der Ergebnisse der unterschiedlichen Methoden.