Authors:	Geffe, Mario
Title:	Enantioselektive Totalsynthese von Morphinan-Alkaloiden aus alpha-Aminonitrilen
Online publication date:	5-Oct-2016
Year of first publication:	2016
Language:	german
Abstract:	Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer enantioselektiven Syntheseroute für pharmakologisch wirksame Morphinan-Alkaloide aus α-Aminonitrilen. Durch Alkylierung eines deprotonierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonitrils mit einem symmetrisch substituierten Benzylbromid-Bausteins und anschließender enantioselektiver Transferhydrierung nach Noyori, konnte das erste von fünf Stereozentren mit hoher optischer Reinheit aufgebaut werden. Die Synthese des Morphinan-Gerüstes gelang mittels Birch-Reduktion und Grewe-Cyclisierung. Letztlich wurde (–)-Dihydrocodein in einer Gesamtausbeute von 19.3% über 14 lineare Stufen mit einem Enantiomerenüberschuss von 95% erhalten. Daraus ergibt sich weiterhin eine formale Totalsynthese von (–)-Thebain nach literaturbekannten Methoden. Ein Zwischenprodukt der Syntheseroute dient außerdem als Ausgangsmaterial für eine formale Totalsynthese von (–)-Morphin und (–)-Codein. Weiterhin war es möglich, alternativ durch eine elektrochemische intramolekulare Phenolkupplung eines 1-Benzyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins zum Morphinan-Gerüst zu gelangen. Hierfür wurde der Einfluss verschiedener N-Schutzgruppen auf den Verlauf der Reaktion untersucht. Die dritte in dieser Arbeit untersuchte Synthesestrategie basiert auf einer intramolekularen Diels-Alder-Reaktion zum Aufbau des Morphinan-Gerüstes. Um zu überprüfen ob dieser geplante Schlüsselschritt überhaupt realisierbar ist, wurden erfolgreich zwei verschiedene α-Aminonitrile als Modellverbindungen synthetisiert. Verschiedene Experimente mit diesen Modellverbindungen führten allerdings leider nicht zum gewünschten Erfolg. Das vierte in dieser Arbeit durchgeführte Teilprojekt ergab sich der Beobachtung, dass manche in dieser Arbeit synthetisierten Formamide über eine ungewöhnlich hohe Rotationsbarriere verfügen und sich chromatographisch, zumindest temporär, voneinander trennen ließen. Um diesem Phänomen auf den Grund zu gehen, wurden verschiedene kinetische Untersuchungen an einer ausgewählten Verbindung durchgeführt. Durch einfache kinetische Studien zur Interkonversion der E- und Z-Rotamere mittels HPLC konnte erfolgreich die Rotationsbarriere der Amidbindung ermittelt werden. Des Weiteren wurden dynamische HPLC Experimente durchgeführt, die einerseits die zuvor bestimmten Werte bestätigten und darüber hinaus zusätzliche Information über die enthalpischen und entropischen Beiträge lieferten. Abgerundet wurde die Studie durch DFT-Kalkulationen und den Vergleich der Ergebnisse der unterschiedlichen Methoden. The aim of this thesis was the development of an enantioselective synthetic route for pharmacologically active morphinan alkaloids from α-aminonitriles. By alkylation of a deprotonated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile with a symmetrically substituted benzyl bromide and subsequent enantioselective transfer hydrogenation with Noyori´s catalyst, the first of five stereocenters was synthesized with high optical purity. The construction of the morphinan skeleton was realized via Birch reduction and Grewe cyclization. Finally, (–)-dihydrocodeine was obtained in an overall yield of 19.3% over 14 linear steps with an enantiomeric excess of 95%. This compound can be converted to (−)-thebaine in high yield by known transformations, while (−)-codeine and (−)-morphine are available from an advanced intermediate. Furthermore, the generation of the morphinan skeleton was achieved, alternatively, by an electrochemical intramolecular phenolic coupling of an 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. The influence of various N-protecting groups on the course of the reaction was studied. The third synthetic strategy examined in this work is based on an intramolecular Diels-Alder reaction to construct the morphinan skeleton. Two different α-aminonitriles were successfully synthesized as model compounds to test the planned oxidative cycloaddition/cycloreversion key step. Several experiments using this model compounds, however, led not to the desired success. The fourth subproject of the thesis resulted from the observation that some the synthesized formamides exhibit unusually high rotational barriers and could be temporarily separated from one another by chromatography (HPLC, TLC). The hindered rotation around the amide bond was investigated by dynamic high-performance liquid chromatography (DHPLC) and kinetic measurements of the interconversion of the rotamers. The experimental results of the different methods were compared to each other as well as to results obtained by DFT calculations.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1027
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000007058
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XIV, 219 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen