Untersuchungen zur enantioselektiven Synthese von Cripowellin (Aglycon)

Abstract

Kurzzusammenfassung Cripowelline gehören zur Gruppe der Amaryllidaceae-Alkaloide und sind wegen ihrer vielfältigen Bioaktivität für die Entwicklung neuer Anwendungen in der Humanmedizin und in der Landwirtschaft von wissenschaftlichem und kommerziellem Interesse. Eine enantioselektive Synthese des Cripowellin-Aglycons stellt aufgrund der komplexen polyzyklischen Struktur eine erhebliche Herausforderung dar. In dieser Arbeit wurden neue Syntheserouten wie die Eschenmoser Umlagerung als Schlüsselreaktion zum Aufbau des stereogenen Zentrums an der C-1 Position erprobt und auf ihre Selektivität hin kontrolliert. Darüber hinaus wurden geeignete Methoden zur Einführung eines Stickstoffatoms untersucht. Sowohl bei der Luche Reduktion als auch bei der folgenden Eschenmoser Umlagerung wurde das (S) Diastereomer stereoselektiv an der C-1-Position gebildet. Mit Hilfe der Kristallstrukturanalyse konnte die absolute Konfiguration der Stereozentren bestimmt werden. Der Azepinring konnte als Lactambildungs-Epoxid-Kaskade der Iodlactone zu den Oxiranyl-ε Lactamen als auch aus dem syn-Lacton zum Caprolactam aufgebaut werden. Der Einbau eines Stickstoffatoms gelang in Form eines Azid und Phthalimids.

Abstract Cripowellins belong to the group of Amaryllidaceae alkaloids and are of scientific and commercial interest for the development of new applications in human medicine and agriculture due to their diverse bioactivity. However, the complex polycyclic structure of the cripowellin aglycone poses a major challenge for enantioselective synthesis. In this work, new synthesis routes as well as the Eschenmoser rearrangement were tested as a key reaction for building up the stereogenic center at the C-1 position and checked for their selectivity. Furthermore, suitable methods for introducing a nitrogen atom were investigated. In both, the Luche reduction and the subsequent Eschenmoser rearrange¬ment, the (S) diastereomer was formed stereospecifically at the C-1 position. X-ray structure analysis was used to determine the absolute configuration of the stereocenters. The azepine ring could be constructed as a lactam-forming epoxide cascade of the iodo lactones to the oxiranyl-ε lactams, as well as from the syn-lactone to the caprolactam. Incorporation of nitrogen was achieved via an azide and a phthalimide unit.