Broader functional role of Meprin β in the murine brain and in the APP/V717I mouse model

Abstract

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine sich weltweit rasch ausbreitende Gesundheitskrise, deren Fallzahlen sich aufgrund der steigenden Lebenserwartung bis 2050 voraussichtlich mehr als verdoppeln werden. Früher fälschlicherweise als einfache senile Demenz diagnostiziert, wird AD heute durch eine Kombination aus klinischen Untersuchungen, Bildgebung des Gehirns (MRT, PET) und spezifischen Biomarkern wie Amyloid-beta (Aβ) und Tau diagnostiziert. Die Pathologie umfasst Neurodegeneration, die durch die Ansammlung fehlgefalteter Proteine und chronischer Entzündungen verursacht wird. AD manifestiert sich hauptsächlich in zwei Formen: der seltenen, früh auftretenden familiären AD (FAD) und der weitaus häufigeren, spät auftretenden sporadischen AD. Die vorherrschende Erklärung, die Amyloid-Hypothese, geht davon aus, dass die Anhäufung von Aβ die primäre auslösende Ursache ist. Dieser toxische Prozess erfolgt über den amyloidogenen Stoffwechselweg der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), dem der schützende nicht-amyloidogene Stoffwechelweg gegenübersteht. Dieser schützende Weg wird durch positive Lebensstilfaktoren wie gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung unterstützt. Aktuelle Forschungsbemühungen gehen über Aβ und Tau hinaus und untersuchen die Rolle spezifischer Proteasen im Gehirn, wie z. B. Meprin β, welches als Risikofaktor für AD identifiziert wurde. Während aktuelle Therapien weitgehend nur eine Linderung der Symptome bieten, konzentrieren sich zukünftige Strategien auf Interventionen, die frühzeitig im Krankheitsverlauf auf die Kernpathologie abzielen können. Hier berichten wir, dass die Überexpression von Meprin β das Lernverhalten von Mäusen auf verhaltensbezogener und elektrophysiologischer Ebene beeinflusst. Wir zeigen, dass die NMDA- und AMPA-Rezeptorlevel unverändert bleiben, wobei die N-Terminomik-Analyse Brevican als potenziellen Kandidaten für die beobachteten Effekte identifiziert. Gleichzeitig zeigt die Überexpression von Meprin β in einem AD-Mausmodell (APP/Ld) keine beobachtbaren Unterschiede im Lernverhalten. Die Analyse von löslichem Aβ im Kortex und Hippocampus ergab, dass Mäuse mit Meprin-β-Überexpression in einem APP/Ld-Hintergrund mehr Aβ produzieren als APP/Ld-Tiere. Die höheren Aβ-Spiegel führen nicht zur Bildung von Plaques, während wir eine intrazelluläre Akkumulation beobachten.

Alzheimer's Disease (AD) is a rapidly growing global health crisis, with case numbers projected to more than double by 2050 due to increasing life expectancy. Historically misdiagnosed as simple senile dementia, AD is now diagnosed through a combination of clinical assessments, brain imaging (MRI, PET), and specific biomarkers like amyloid-beta (Aβ) and tau. Pathology involves neurodegeneration caused by the accumulation of misfolded proteins and chronic inflammation. AD primarily manifests in two forms: the rare, early-onset familial AD (FAD), driven by gene mutations that lead to the overproduction of Aβ, and the far more common, late-onset sporadic AD, which results from the impaired clearance of Aβ from the brain. The dominant explanation, the amyloid hypothesis, posits that the accumulation of is the primary initiating pathological event. This toxic process occurs via the amyloidogenic pathway of amyloid precursor protein (APP) processing, which is contrasted by the protective non-amyloidogenic pathway. This protective pathway is supported by beneficial lifestyle factors, including healthy diets and regular exercise. Current research efforts extend beyond Aβ and tau to explore the role of specific proteases in the brain, such as meprin β, which has been identified as a risk factor for AD. While current treatments largely offer only symptomatic relief, future strategies are focused on interventions that can target the core pathology early in the disease course to modify or prevent its progression. Here, we report that the overexpression of meprin β affects learning in mice on the behavioral and electrophysiological level. We show that NMDA- and AMPA receptor levels are not altered, while N-terminomics analysis reveals brevican as a potential candidate to explain the observed effects. Simultaneously, overexpression of meprin β in an AD mouse model background (APP/Ld) shows no observable differences in learning and behavior. Analysis of soluble Aβ in the cortex and hippocampus revealed that meprin β-overexpressing mice in an APP/Ld background produce more Aβ than APP/Ld animals. The higher Aβ levels do not translate into the formation of plaques, whereas we observe intracellular accumulation.