Broader functional role of Meprin β in the murine brain and in the APP/V717I mouse model
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Abstract
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine sich weltweit rasch ausbreitende Gesundheitskrise, deren Fallzahlen sich aufgrund der steigenden Lebenserwartung bis 2050 voraussichtlich mehr als verdoppeln werden. Früher fälschlicherweise als einfache senile Demenz diagnostiziert, wird AD heute durch eine Kombination aus klinischen Untersuchungen, Bildgebung des Gehirns (MRT, PET) und spezifischen Biomarkern wie Amyloid-beta (Aβ) und Tau diagnostiziert. Die Pathologie umfasst Neurodegeneration, die durch die Ansammlung fehlgefalteter Proteine und chronischer Entzündungen verursacht wird.
AD manifestiert sich hauptsächlich in zwei Formen: der seltenen, früh auftretenden familiären AD (FAD) und der weitaus häufigeren, spät auftretenden sporadischen AD. Die vorherrschende Erklärung, die Amyloid-Hypothese, geht davon aus, dass die Anhäufung von Aβ die primäre auslösende Ursache ist. Dieser toxische Prozess erfolgt über den amyloidogenen Stoffwechselweg der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), dem der schützende nicht-amyloidogene Stoffwechelweg gegenübersteht. Dieser schützende Weg wird durch positive Lebensstilfaktoren wie gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung unterstützt.
Aktuelle Forschungsbemühungen gehen über Aβ und Tau hinaus und untersuchen die Rolle spezifischer Proteasen im Gehirn, wie z. B. Meprin β, welches als Risikofaktor für AD identifiziert wurde. Während aktuelle Therapien weitgehend nur eine Linderung der Symptome bieten, konzentrieren sich zukünftige Strategien auf Interventionen, die frühzeitig im Krankheitsverlauf auf die Kernpathologie abzielen können.
Hier berichten wir, dass die Überexpression von Meprin β das Lernverhalten von Mäusen auf verhaltensbezogener und elektrophysiologischer Ebene beeinflusst. Wir zeigen, dass die NMDA- und AMPA-Rezeptorlevel unverändert bleiben, wobei die N-Terminomik-Analyse Brevican als potenziellen Kandidaten für die beobachteten Effekte identifiziert. Gleichzeitig zeigt die Überexpression von Meprin β in einem AD-Mausmodell (APP/Ld) keine beobachtbaren Unterschiede im Lernverhalten. Die Analyse von löslichem Aβ im Kortex und Hippocampus ergab, dass Mäuse mit Meprin-β-Überexpression in einem APP/Ld-Hintergrund mehr Aβ produzieren als APP/Ld-Tiere. Die höheren Aβ-Spiegel führen nicht zur Bildung von Plaques, während wir eine intrazelluläre Akkumulation beobachten.