The control of mononuclear phagocytes over primary and secondary CD8+ T cell responses to virus infection of the skin
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Abstract
Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) sind Effektor-Zellen des adaptiven Immunsystems, die auf die Abwehr von intrazellulären Krankheitserregern wie Viren spezialisiert sind. Um diese Aufgabe zu erfüllen, bedarf es der gezielten Aktivierung von antiviralen CTL durch bestimmte Stimuli, welche durch die Interaktion mit mononukleärer Phagozyten (MNP) vermittelt werden. In dieser Dissertation wird die Bedeutung von MNP für die Kontrolle von primären CTL-Antwort nach intradermaler Immunisierung mit dem Vaccinia-Virus sowie der sekundären durch antivirale Gedächtniszellen vermittelten Immunantwort in der Haut untersucht.
Zunächst wurde die akute Immunreaktion auf eine Vaccinia-Virus-Infektion der Haut untersucht, diese Reaktion setzt sich zusammen aus der Aktivierung und Rekrutierung von angeborenen sowie adaptiven Immunzellen. Im Verlauf einer akuten Vaccinia-Virus-Infektion der Haut haben wir massive Veränderungen in der Zusammensetzung des MNP-Netzwerks der infizierten Haut beobachtet und Untergruppen identifiziert, deren Lokalisation in der Haut jeweils von CCR2- und/oder FLT3-Signalen abhängig sind. Wir konnten zeigen, dass die Antigenpräsentation und die Expression von ko- stimulierenden Molekülen auf CCR2-abhängigen Zellen die anhaltende antivirale Antwort, die Differenzierung von CTL zu Gedächtnisvorläuferzellen und die Etablierung von CD8+ gewebes- residenten Gedächtnis-T-Zellen (TRM) in der Haut kontrollieren.
In einer zweiten Studie untersuchten wir, wie persistierenden CD8+ TRM in der Haut antigen-spezifisch erneut aktiviert werden und so eine Reinfektion im Gewebe bekämpfen. In der obersten Schicht der Haut gelegen, sind Keratinozyten die Zielzellen für hauttropische Viren. Infizierte Keratinozyten könnten daher der erste Ort sein, an dem virales Antigen für die in der Haut ansässigen CD8+ TRM sichtbar wird. Unsere Experimente zeigen, dass von Keratinozyten stammendes Antigen von Langerhans-Zellen (LC) kreuzpräsentiert wird und dann antigenspezifisch CD8+ gewebsresidenten Gedächtniszellen aktivieren können. Daher sind LC entscheidend für den Schutz vor erneuter Infektion der Haut.