Authors:	Kamenjarin, Nadine
Title:	The control of mononuclear phagocytes over primary and secondary CD8+ T cell responses to virus infection of the skin
Online publication date:	18-Dec-2023
Year of first publication:	2023
Language:	english
Abstract:	Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) sind Effektor-Zellen des adaptiven Immunsystems, die auf die Abwehr von intrazellulären Krankheitserregern wie Viren spezialisiert sind. Um diese Aufgabe zu erfüllen, bedarf es der gezielten Aktivierung von antiviralen CTL durch bestimmte Stimuli, welche durch die Interaktion mit mononukleärer Phagozyten (MNP) vermittelt werden. In dieser Dissertation wird die Bedeutung von MNP für die Kontrolle von primären CTL-Antwort nach intradermaler Immunisierung mit dem Vaccinia-Virus sowie der sekundären durch antivirale Gedächtniszellen vermittelten Immunantwort in der Haut untersucht. Zunächst wurde die akute Immunreaktion auf eine Vaccinia-Virus-Infektion der Haut untersucht, diese Reaktion setzt sich zusammen aus der Aktivierung und Rekrutierung von angeborenen sowie adaptiven Immunzellen. Im Verlauf einer akuten Vaccinia-Virus-Infektion der Haut haben wir massive Veränderungen in der Zusammensetzung des MNP-Netzwerks der infizierten Haut beobachtet und Untergruppen identifiziert, deren Lokalisation in der Haut jeweils von CCR2- und/oder FLT3-Signalen abhängig sind. Wir konnten zeigen, dass die Antigenpräsentation und die Expression von ko- stimulierenden Molekülen auf CCR2-abhängigen Zellen die anhaltende antivirale Antwort, die Differenzierung von CTL zu Gedächtnisvorläuferzellen und die Etablierung von CD8+ gewebes- residenten Gedächtnis-T-Zellen (TRM) in der Haut kontrollieren. In einer zweiten Studie untersuchten wir, wie persistierenden CD8+ TRM in der Haut antigen-spezifisch erneut aktiviert werden und so eine Reinfektion im Gewebe bekämpfen. In der obersten Schicht der Haut gelegen, sind Keratinozyten die Zielzellen für hauttropische Viren. Infizierte Keratinozyten könnten daher der erste Ort sein, an dem virales Antigen für die in der Haut ansässigen CD8+ TRM sichtbar wird. Unsere Experimente zeigen, dass von Keratinozyten stammendes Antigen von Langerhans-Zellen (LC) kreuzpräsentiert wird und dann antigenspezifisch CD8+ gewebsresidenten Gedächtniszellen aktivieren können. Daher sind LC entscheidend für den Schutz vor erneuter Infektion der Haut. Cytotoxic T lymphocytes (CTL) are effector cells of the adaptive immune system, that are specialized for the defense against intracellular pathogens such as viruses. To fulfil that task, pathogen-specific CTL need to be activated by certain stimuli provided through the interaction with Mononuclear phagocytes (MNP). In this thesis the relevance of MNP is addressed in the control of primary CTL responses upon intradermal immunization with Vaccinia virus as well as of the secondary response in the skin, that is mediated by local antiviral CD8+ memory T cells. First, we study the response to acute Vaccinia virus infection, that is mediated by synergizing innate and adaptive immune cells. Over the course of infection, we identified massive changes in the composition of the MNP network within the infected skin and identified subsets dependent on CCR2- and/or FLT3- signaling for their residency in skin. We demonstrate that antigen presentation and co- stimulatory molecule expression on CCR2 dependent cells controls the sustained antiviral response, the differentiation of CTL into memory precursor cells and the establishment of CD8+ tissue resident memory T cells (TRM) in the skin. In a second study, we addressed how CD8+ TRM in skin can be antigen-specifically recalled to fight reinfection in situ. Located in the uppermost layer of the skin, keratinocytes are the target cells of skin- tropic viruses, thus infected keratinocytes might be the first site where antigen becomes visible to skin resident CD8+ TRM. Our experiments revealed that antigen derived from keratinocytes is cross- presented by Langerhans cells (LC) for CD8+ TRM recall, thus LC are crucial in the protection against reinfection of the skin.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 570 Biowissenschaften 570 Life sciences 610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-9723
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-965a534d-9f43-49fc-a690-36894d67f80c6
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	CC BY
Information on rights of use:	https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Extent:	VI, 126 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen