Totalsynthese und Derivatisierung von chiralen Sekundärmetaboliten des Oxacyclododecindion-Typs

Abstract

Die hier vorliegende Arbeit befasst sich mit der Totalsynthese und Derivatisierung von Naturstoffen aus der Familie der Oxacyclododecindione. Diese 12-gliedrigen Makrolactone sind für ihre hochwirksamen anti-inflammatorischen und anti-fibrotischen Eigenschaften bekannt und bieten daher einen vielversprechenden Ansatzpunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen chronische Entzündungen oder fibrotische Erkrankungen. Im ersten Teil dieser Arbeit wird die Synthese des isolierten Naturstoffs 13-Hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindion mit einer postulierten (13R,14S,15R)-Konfiguration beschrieben. Der anschließende spektroskopische Vergleich zwischen dem isolierten Naturstoff und der synthetischen Verbindung lieferte signifikante Abweichungen, die eine Korrektur der postulierten Konfiguration erforderlich machten. Diese Korrektur wurde mit der Synthese des (13S,14S,15R)-Stereoisomers und den übereinstimmenden spektroskopischen Daten vollzogen. Darüber hinaus konnten threo-Derivate mit einer (13R,14S,15S)- und (13S,14S,15S)-Konfiguration hergestellt werden, um tiefere Einblicke in die strukturellen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten zu gewinnen. Weitere synthetische Untersuchungen zu den 13-Hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindionen führten zu einer late-stage Inversion der COH-13 Funktionalität bei den erythro-Makrolactonen sowie einer UV-Licht-induzierten Isomerisierung der endozyklischen C-10–C-11 Doppelbindung im Makrolacton-Grundgerüst. Im zweiten Teil dieser Arbeit werden verschiedene Ansätze zur Synthese des Naturstoffs Oxacyclododecindion beschrieben. Dabei führte neben der „klassischen“ Syntheseroute über das Alkohol-Fragment mit tertiärem Benzylether auch der biomimetische Ansatz über eine remote C(sp3)–H Oxidation unter verschiedenen Bedingungen nicht zum gewünschten Naturstoff. Stattdessen ermöglichte eine durch Decarboxylierung initiierte C–O Bindungsbildung im Anschluss an den Schlüsselschritt der intramolekularen Friedel-Crafts-Acylierung die Einführung des tertiären Alkohols und damit die Darstellung des Naturstoffs Oxacyclododecindion. Ein Vergleich der erhaltenen spektroskopischen Daten in Kombination mit der aufgestellten Beziehung zwischen dem Vorzeichen des gemessenen Drehwerts und der C-15 Konfiguration führte zur Festlegung einer (14R,15R)-Konfiguration. Im Anschluss an die erfolgreichen Synthesen wurden die Zielverbindungen auf ihre inhibitorische Wirkung in den IL-4 (STAT6) und TGF-β (Smad2/3) induzierten Signalwegen getestet. Dabei befanden sich in beiden Signalwegen unter den fünf aktivsten Vertretern jeweils vier Makrolactone, die in dieser Arbeit synthetisiert wurden. Abschließend erfolgten erste synthetische Ansätze zur Darstellung eines Alkin-funktionalisierten Makrolactons für die Target-Identifizierung.

The present thesis describes the total synthesis and derivatization of natural products from the oxacyclododecindione family. These 12-membered macrolactones are known for their potent anti-inflammatory and anti-fibrotic activities and thus represent a promising starting point for drug discovery in chronic inflammatory and fibrotic diseases. In the first part of this work, the synthesis of the isolated natural compound 13-hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindione with a postulated (13R,14S,15R)-configuration is described. However, the subsequent spectroscopic comparison between the isolated compound and the synthetic derivative revealed significant deviations, necessitating a correction of the postulated configuration. This correction was achieved by the synthesis of the (13S,14S,15R)-stereoisomer along with the obtained matching spectroscopic data. Additionally, threo-derivatives with (13R,14S,15S)- and (13S,14S,15S)-configuration were prepared to gain deeper insights into the structural properties and biological activities of this compound family. Further synthetic investigations on the 13-hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindiones led to a late-stage inversion of the COH-13 functionality in the erythro-macrolactones as well as a UV-light mediated E/Z-isomerization of the endocyclic C-10–C-11 double bond. The second part of this work includes various approaches to the synthesis of the natural product oxacyclododecindione. Besides the conventional synthetic pathway utilizing the alcohol fragment with a tertiary benzyl ether, the biomimetic approach involving a remote C(sp3)–H oxidation under different conditions also failed to yield the desired natural product. Instead, a decarboxylation-initiated C–O bond formation, following the key step of the intramolecular Friedel-Crafts acylation, enabled the introduction of the tertiary alcohol, leading to the synthesis of oxacyclododecindione. A comparison of the obtained spectroscopic data combined with the relationship between the optical rotation sign and the C-15 configuration revealed a (14R,15R)-configuration. Following the successful syntheses, the macrolactones were tested for their inhibitory activity in the IL-4 (STAT6) and TGF-β (Smad2/3) induced signaling pathways. It is noteworthy that among the top five active compounds in both pathways, four were macrolactones synthesized in this study. Lastly, preliminary synthetic efforts were directed towards the synthesis of an alkyne-functionalized macrolactone for target identification.