Totalsynthese und Derivatisierung von chiralen Sekundärmetaboliten des Oxacyclododecindion-Typs
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Abstract
Die hier vorliegende Arbeit befasst sich mit der Totalsynthese und Derivatisierung von Naturstoffen aus der Familie der Oxacyclododecindione. Diese 12-gliedrigen Makrolactone sind für ihre hochwirksamen anti-inflammatorischen und anti-fibrotischen Eigenschaften bekannt und bieten daher einen vielversprechenden Ansatzpunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen chronische Entzündungen oder fibrotische Erkrankungen.
Im ersten Teil dieser Arbeit wird die Synthese des isolierten Naturstoffs 13-Hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindion mit einer postulierten (13R,14S,15R)-Konfiguration beschrieben. Der anschließende spektroskopische Vergleich zwischen dem isolierten Naturstoff und der synthetischen Verbindung lieferte signifikante Abweichungen, die eine Korrektur der postulierten Konfiguration erforderlich machten. Diese Korrektur wurde mit der Synthese des (13S,14S,15R)-Stereoisomers und den übereinstimmenden spektroskopischen Daten vollzogen. Darüber hinaus konnten threo-Derivate mit einer (13R,14S,15S)- und (13S,14S,15S)-Konfiguration hergestellt werden, um tiefere Einblicke in die strukturellen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten zu gewinnen. Weitere synthetische Untersuchungen zu den 13-Hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindionen führten zu einer late-stage Inversion der COH-13 Funktionalität bei den erythro-Makrolactonen sowie einer UV-Licht-induzierten Isomerisierung der endozyklischen C-10–C-11 Doppelbindung im Makrolacton-Grundgerüst.
Im zweiten Teil dieser Arbeit werden verschiedene Ansätze zur Synthese des Naturstoffs Oxacyclododecindion beschrieben. Dabei führte neben der „klassischen“ Syntheseroute über das Alkohol-Fragment mit tertiärem Benzylether auch der biomimetische Ansatz über eine remote C(sp3)–H Oxidation unter verschiedenen Bedingungen nicht zum gewünschten Naturstoff. Stattdessen ermöglichte eine durch Decarboxylierung initiierte C–O Bindungsbildung im Anschluss an den Schlüsselschritt der intramolekularen Friedel-Crafts-Acylierung die Einführung des tertiären Alkohols und damit die Darstellung des Naturstoffs Oxacyclododecindion. Ein Vergleich der erhaltenen spektroskopischen Daten in Kombination mit der aufgestellten Beziehung zwischen dem Vorzeichen des gemessenen Drehwerts und der C-15 Konfiguration führte zur Festlegung einer (14R,15R)-Konfiguration.
Im Anschluss an die erfolgreichen Synthesen wurden die Zielverbindungen auf ihre inhibitorische Wirkung in den IL-4 (STAT6) und TGF-β (Smad2/3) induzierten Signalwegen getestet. Dabei befanden sich in beiden Signalwegen unter den fünf aktivsten Vertretern jeweils vier Makrolactone, die in dieser Arbeit synthetisiert wurden. Abschließend erfolgten erste synthetische Ansätze zur Darstellung eines Alkin-funktionalisierten Makrolactons für die Target-Identifizierung.