Untersuchung der TNF-alpha vermittelten IFN-beta Signaltransduktion in malignen und nicht-malignen HPV positiven Zellen
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Bestimmte humane Papillomviren sind an der Entstehung von Zervixkarzinomen beteiligt. In dieser Arbeit wird gezeigt, daß maligne HPV-positive Zellen ihre Fähigkeit zur Induktion von endogenem IFN-beta nach TNF-alpha verloren haben. Durch Infektion mit Encephalomyocarditis Virus (EMCV) oder Vesicular Stomatitis Virus (
VSV) wurde die Induzierbarkeit des endogenen IFN-beta durch TNF-alpha in nicht-tumorigenen Zellen bestätigt. Alle malignen Zellinien zeigten eine intakte IFN Signaltransduktion, wenn Typ I oder Typ II Interferone exogen supplementiert wurden. Dies zeigt, daß in tumorigenen Zervixkarzinomzellen die Kommunikation zwischen TNF-alpha und IFN-beta , aber nicht die Interferon-induzierte Signaltranduktion gestört ist. Die Transkriptionsfaktoren IRF-1 ('interferon regulatory factor 1') und p48 (ISGF3-gamma ) übten eine zentrale Funktion aus. Ihre Expression konnte nur in nicht-tumorigenen HPV positiven Zellen durch TNF-alpha induziert werden. Beide Faktoren konnten in Zervixkarzinomzellen, die durch eine somatische Zellfusion zum nicht-tumorigenen Phänotyp komplementiert wurden, reinduziert werden. Die Rekonstitution der Zytokin-vermittelten IFN-beta Expression korrelierte mit der Fähigkeit einen antiviralen Status zu induzieren. Führte die Zellfusion nicht zur Tumorsuppression, wurden IRF-1, p48 und IFN-beta
durch TNF-alpha nicht induziert und eine antivirale Aktivität war nicht nachzuweisen.Die funktionelle Deaktivierung der 'intermediate IFN-response' scheint somit ein wichtiger Mechanismus innerhalb der HPV-induzierten Karzinogenese darzustellen, welcher es latent infizierten Zellen erleichtert der immunologischen Kontrolle zu entgehen.