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Authors: Bachmann, Anastasia
Title: Untersuchung der TNF-alpha vermittelten IFN-beta Signaltransduktion in malignen und nicht-malignen HPV positiven Zellen
Online publication date: 1-Jan-2002
Language: german
Abstract: Bestimmte humane Papillomviren sind an der Entstehung von Zervixkarzinomen beteiligt. In dieser Arbeit wird gezeigt, daß maligne HPV-positive Zellen ihre Fähigkeit zur Induktion von endogenem IFN-beta nach TNF-alpha verloren haben. Durch Infektion mit Encephalomyocarditis Virus (EMCV) oder Vesicular Stomatitis Virus ( VSV) wurde die Induzierbarkeit des endogenen IFN-beta durch TNF-alpha in nicht-tumorigenen Zellen bestätigt. Alle malignen Zellinien zeigten eine intakte IFN Signaltransduktion, wenn Typ I oder Typ II Interferone exogen supplementiert wurden. Dies zeigt, daß in tumorigenen Zervixkarzinomzellen die Kommunikation zwischen TNF-alpha und IFN-beta , aber nicht die Interferon-induzierte Signaltranduktion gestört ist. Die Transkriptionsfaktoren IRF-1 ('interferon regulatory factor 1') und p48 (ISGF3-gamma ) übten eine zentrale Funktion aus. Ihre Expression konnte nur in nicht-tumorigenen HPV positiven Zellen durch TNF-alpha induziert werden. Beide Faktoren konnten in Zervixkarzinomzellen, die durch eine somatische Zellfusion zum nicht-tumorigenen Phänotyp komplementiert wurden, reinduziert werden. Die Rekonstitution der Zytokin-vermittelten IFN-beta Expression korrelierte mit der Fähigkeit einen antiviralen Status zu induzieren. Führte die Zellfusion nicht zur Tumorsuppression, wurden IRF-1, p48 und IFN-beta durch TNF-alpha nicht induziert und eine antivirale Aktivität war nicht nachzuweisen.Die funktionelle Deaktivierung der 'intermediate IFN-response' scheint somit ein wichtiger Mechanismus innerhalb der HPV-induzierten Karzinogenese darzustellen, welcher es latent infizierten Zellen erleichtert der immunologischen Kontrolle zu entgehen.
Specific human papillomaviruses are associated with the development of cervical cancer. In this work it is shown that malignant HPV-positive cells have lost their ability to synthesise endogenous interferon-beta (IFN-beta ) upon TNF-alpha treatment. IFN-beta transcription was re-inducible in non-malignant HVP positive cells, which was confirmed in functional assays against Encephalomyocarditis virus (EMCV) or Vesicular stomatitis virus (VSV) infections. Conversely, malignant and immortalised cells could be protected against viral cytolysis when either type I/II interferon was added exogenously. This indicates that the cross-talk between TNF-alpha and the IFN-beta pathway, but not type I/II signalling is perturbed in cervical carcinoma cells. The interferon regulatory factors IRF-1 and p48 (ISGF3-gamma ) emerged as key regulators, since their transcription was either absent or inefficiently enhanced in tumorigenic cells by TNF-alpha . Inducibility of both genes, became re-established in cervical carcinoma cells, which were complemented to non-tumorigenicity after somatic cell hybridisation. Complementation was paralleled by an entire reconstitution of a cytokine-mediated IFN-beta expression. When tumorsuppression was not accomplished, neither IRF-1/p48/IFN-beta expression nor antiviral activity could be restored.This indicates that the disturbance of the TNF-alpha mediated IFN-beta expression and the loss of an immediate antiviral response is a central event in the multi-step progression to cervical cancer.
DDC: 570 Biowissenschaften
570 Life sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 10 Biologie
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3897
URN: urn:nbn:de:hebis:77-3073
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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