Modulation der Aktivierung von Thrombozyten und Monozyten durch Thrombin und Thrombospondin-1
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Zusammenfassung
Die Serinprotease Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin, aktiviert Thrombozyten und die Gerinnungsfaktoren V, VIII, XI und XIII und stimuliert so die Thrombozyten-abhängige Thrombingenerierung. Mit Hilfe der kalibrierten automatisierten Thrombographie (CAT) wurde bestätigt, dass die positiven Rückkopplungsschleifen der Gerinnungsfaktoren IX und XI (FXI) essenziell für die Thrombin-induzierte Amplifizierungsphase der Thrombingenerierung auf Thrombozyten sind. Ebenso wurde mit Hilfe der CAT gezeigt, dass der klassische Thrombospondin-1-(TSP-1-)Rezeptor CD36 eine wichtige Rolle bei der Amplifizierung der FXIa-getriebenen Thrombingenerierung auf humanen Thrombozyten spielt. Dabei ist die CD36-sensitive Thrombingenerierung von FXI, Fibrin und GPIbα- sowie Syk-mediierten Signalwegen abhängig. CD36 stellt somit ein antithrombotisches „Target“ dar, um die Thrombozyten-basierte Hyperreaktivität zu hemmen. Neben Thrombozyten sind auch „Tissue Factor“-präsentierende Monozyten in der Lage, geringe Mengen an Thrombin zu generieren. Durch den Einsatz humaner Monozyten in der CAT wurde bestätigt, dass eine initiale Thrombingenerierung in Thrombozyten-freiem Plasma (PFP) dosisabhängig auf Monozyten erfolgt, für die Amplifizierung der Thrombingenerierung jedoch Thrombozyten essenziell sind. Zudem wurde bestätigt, dass Dabigatran die Thrombinamplifizierung auf Thrombin-stimulierten Thrombozyten verringert. Thrombin spielt ebenso eine wichtige Rolle bei der Atherogenese. Mit Hilfe eines etablierten Flusskammersystems wurde beobachtet, dass Dabigatran zu einer reduzierten Rekrutierung von Monozyten an eine Endothelzellschicht beiträgt. Es könnte daher bei der medikamentösen Behandlung von entzündlichen, atherosklerotischen Erkrankungen hilfreich sein. Es sind jedoch auch Thrombin-unabhängige Mechanismen an der endothelialen Rekrutierung und Transmigration von Monozyten beteiligt. Unter Verwendung des Flusskammersystems wurde festgestellt, dass die endotheliale Transmigration von murinen Makrophagen von dem matrizellulären TSP-1 abhängig ist. Die genauen Mechanismen der TSP-1-abhängigen Transmigration bleiben zu erforschen. Da TSP-1-präsentierende Monozyten/Makrophagen inflammatorische Erkrankungen prothrombotisch beeinflussen können, stellt TSP-1 ein potenzielles „Target“ bei der medikamentösen Behandlung von thrombotisch-inflammatorischen Erkrankungen wie der Atherosklerose dar.