Darstellung von Schlüsselintermediaten für die Synthese von (+)-Crinamin

Abstract

Unter Anwendung einer „ex chiral-pool “-Strategie konnten wichtige Schlüsselintermediate für die Totalsynthese von (+)-Crinamin und dessen Analoga synthetisiert werden. Der stereoselektive Aufbau des quartären Zentrums konnte durch effiziente asymmetrische Induktion in hoher Ausbeute mittels der Meerwein-Eschenmoser-Variante der Claisen-Umlagerung erreicht werden. Durch geeignete Aktivierung der im Rahmen der Umlagerung erhaltenen Vinylgruppierung wurde im Anschluss der E-Ring aufgebaut und vollständig funktionalisiert. Die Einführung eines für den Aufbau des pentacyclischen Grundgerüsts benötigten weiteren Kohlenstoffatoms konnte über zwei verschiedene Strategien mit hohen Ausbeuten realisiert werden. Durch Cyclisierung des D Rings in einer basenkatalysierten Aldolreaktion konnte das 5,10b-Ethanophenanthridingrundgerüst fertiggestellt werden. Dabei wurden vier neuartige, nicht natürliche Derivate des Naturstoffs erhalten. Der erfolgreiche Verlauf der Schlüsseltransformationen (Aufbau des quartären Zentrums, des E Rings sowie des D-Rings) konnte durch NOE-NMR-Analyse sowie durch Röntgenkristallstrukturanalyse der erhaltenen Produkte sowie geeigneter Derivate verifiziert werden. Die entwickelte Synthese zum Aufbau des Grundgerüsts von Crinan-Alkaloiden stellt die Grundlage für die Fertigstellung des Zielmoleküls dar und bietet zudem die Möglichkeit zur Darstellung weiterer natürlicher sowie neuartiger Analoga hoher struktureller Diversität.

Important key intermediates for total syntheses of (+) crinamine and analogues could be synthesized by utilizing an „ex chiral-pool “ strategy. Stereoselective introduction of the quaternary carbon centre was achieved in high yield via an efficient asymmetric induction applying the Meerwein-Eschenmoser type of the Claisen rearrangement. Activation of the vinyl group obtained within the rearrangement enabled generation of the completely functionalized E-ring. Introduction of an additional carbon atom required for the completion of the pentacyclic framework was realized via two alternative strategies in high yields. Base catalyzed aldol reaction afforded the 5,10b-ethanophenanthridine skeleton by successful D-ring closure delivering four new, non-natural congeners of the natural product. The success of the key transformations (generation of quaternary carbon centre, E-ring and D-ring formation) was verified by NOE-NMR-analyses and X-ray crystal structure analyses of the products or of suitable derivatives. The synthesis of the crinane skeleton developed so far serves as a basis for both, the completion of the target molecule and the synthesis of naturally occurring and suitably substituted new analogues.