Authors:	Pielenhofer, Jonas
Title:	Quality, safety and efficacy of a novel nanoparticulate imiquimod formulation
Online publication date:	15-Jan-2024
Year of first publication:	2024
Language:	english
Abstract:	Imiquimod (IMQ) ist für die Behandlung der aktinischen Keratose (AK), des Basalzellkarzinoms (BCC) und von Genitalwarzen zugelassen. Kommerziell ist IMQ als AldaraTM, eine Öl-in-Wasser-Creme-mit IMQ gelöst in Isotearinsäure, erhältlich. Obwohl die Anwendung von AldaraTM bei Menschen Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt hat, kommt es während der Behandlung von AK aufgrund des schlecht verträglichen Hilfsstoffes Isostearinsäure und der hohen Hautpermeation zu Nebenwirkungen in der Form von schwerwiegenden Erythemen. Um die Verträglichkeit von IMQ zu verbessern, wurde eine neuartige IMQ-Formulierung "IMI-Gel" ohne Isostearinsäure entwickelt, die auf suspendierten Wirkstoffnanopartikeln basiert und IMQ mittels follikulären Arzneistofftransport in die Haut abgibt. Ziel dieser Arbeit ist es, das Konzept der translationalen Medizin auf die IMI-Gel Formulierung anzuwenden, um diese für eine Phase-I-klinische Studie zur Behandlung von Patienten mit AK, bereitzustellen. In diesem Zusammenhang wurde die Qualität des Produkts mithilfe von Quality by Design (QbD) optimiert. Es konnte gezeigt werden, dass die optimalen Prozessbedingungen der als kritisch identifizierten Prozessparameter von Mahlzeit und Rotationsgeschwindigkeit bei 650 U/min für 135 Minuten liegen, um IMQ-Nanokristalle mit der Zielgröße von 300-400 nm herzustellen. Weiterhin wurden die kritische Prozessparameter (CPPs) und kritischen Materialattribute (CMAs) mit den kritischen Qualitätsattributen (CQAs) von IMI-Gel verknüpft, welche mithilfe von installierten In-Prozess-Kontrollen (IPCs) und Qualitätskontrolltests (QC) während und nach der Herstellung kontrolliert wurden. Dies hatte das Ziel sicherzustellen, dass jede hergestellte Charge den angestrebten Qualitätsstandards entspricht. Die Daten von IPC- und QC-Kontrollen der hergestellten Chargen (nach Good Manufacturing Practice (GMP)) belegen eine hohe Qualität der hergestellten IMI-Gel Chargen mit kleiner Chargenvariabilität). Trotz dieser Maßnahmen, wurde die Qualität einer Tube des Produkts IMI-Gel von Seiten eines Patienten der Phase I Studie beanstandet. Die Beanstandung betraf die physikalische Stabilität des Produktes. Im Rahmen einer Ursachenanalyse wurden der pH-Wert, die Primärverpackung, Untersuchungen zur physikalischen Stabilität der Formulierung innerhalb und außerhalb der Primärverpackung und rheologische Analysen durchgeführt. Dabei wies der pH-Wert, als Indikator für die Carbopol-Gel-Stabilität, keine Abweichung vom Akzeptanzkriterium auf. Eine Untersuchung der Primärverpackung ergab keine sichtbaren Beschädigung. Untersuchungen zur physikalischen Stabilität der Formulierung bei 40 °C und 80 °C innerhalb ihrer Primärverpackung zeigten keine Veränderungen. Eine Lagerung der Formulierung innerhalb der Primärverpackung mit geöffneter Verschlusskappe, sowie außerhalb der Verschlusskappe führte zu einer raschen Separation der dispersen Jojoba wax Phase. In einem Langzeitstabilitätstest für Formulierungen, die bei 25 °C/65 % rH über 12 Monate und bei 40 °C/75% rH über 6 Monate gelagert wurden, konnte mit Hilfe von rheologischen Rotations- und Oszillationanalysen gezeigt werden, dass die Formulierung physikalisch stabil ist und nur minimale strukturelle Veränderungen aufweist, sofern diese dicht verschlossen in ihrem Primärpackmittel gelagert wird. Als wahrscheinlichste Ursache für den Qualitätsmangel wurde ein fehlerhafter Umgang von Seiten des Patienten mit der Prüfmedikation ausgemacht. Weiterhin wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Formulierung IMI-Gel basierend auf den Patientendaten der Phase I Studie ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die Formulierung IMI-Gel die gleiche Wirksamkeit wie das Vergleichspräparat AldaraTM zeigt. Dies beruht auf einer vergleichbaren Eliminationsrate der AK Läsionen (keine unterschiedliche Signifikanz), sowie einer nicht signifikant unterschiedlichen Reduktion der AK Läsionsflächen für beide Behandlungsgruppen. Bei Analyse der Verträglichkeit zeigte sich eine signifikant bessere Verträglichkeit für das Produkt IMI-Gel, basierend auf der Analyse des „Cosmetic outcome“, wenn gleich, die Effektgröße als gering bestimmt wurde. Darüber hinaus zeigten Patienten, die mit IMI-Gel behandelt wurden eine geringere Rate an Ulzerationen und Exsudaten, wenn auch nicht signifikant unterschiedlich zu Patienten aus der AldaraTM Behandlungsgruppe. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von IMI-Gel gezeigt werden konnte, wobei IMI-Gel dem Vergleichspräparat hinsichtlich der Verträglichkeit überlegen ist.
DDC:	000 Allgemeines 000 Generalities 500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-9892
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-5a88d155-63ee-46ff-8d97-17cf20afa6193
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	122 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen