Zelluläre Mechanismen der Wirkung von Statinen beim Antiphospholipid-Syndrom
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Statine werden häufig eingesetzt, um einen erhöhten Cholesterinspiegel zu senken und dadurch die Entstehung und Progression der Atherosklerose zu hemmen. In zahlreichen Studien wurde zudem berichtet, dass Statine auch entzündliche Prozesse bei Autoimmunerkrankungen wie dem Antiphospholipid-Syndrom (APS), Lupus erythematodes und multiple Sklerose eindämmen. Obwohl große Interventionsstudientudien noch fehlen, gibt es einige kleinere Studien, die zeigen, dass Statine das Thromboserisiko sowie die Schwangerschaftsmorbidität bei Patienten mit APS verringern können. Diese Beobachtungen werden durch Daten aus Tiermodellen sowie in-vitro-Studien gestützt. Der Schlüsselmechanismus hinter der entzündungshemmenden Wirkung der Statine scheint der Mangel an Zwischenprodukten der Cholesterinbiosynthese zu sein, die für Proteinprenylierung von Proteinen erforderlich sind. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt zu einer verminderten Produktion von Cholesterinbiosynthese-Zwischenprodukte, vor allem der Isopreoiden Farensyl du Geranylgeranyl. Diese dienen unter anderem als Lipidanker für kleine GTPasen wie Rho, Ras und Rac. Die Reduktion ihrer Synthese beeinflusst somit die intrazelluläre Signalübertragung, den Vesikeltransport sowie Zellmigration und -wachstum. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Simvastatin und Pravastatin die Hochregulierung von TF- und TNFα-mRNA durch Lipid-bindende aCL und Kofaktor-bindende ß2GPI-aPL in Monozyten und Endothelzellen hemmen. Dieser Effekt trat innerhalb von Sekunden ein und war in Monozyten unabhängig von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, die den Hauptwirkungsmechanismus der Statine darstellt und die meisten pleiotropen Effekte der Statine erklärt. Die Induktion der Expression von TNFα wurde durch Simvastatin in einer Konzentration im unteren Nanomolbereich (10 nmol/l) vollständig gehemmt. Zudem konnte Simvastatin auch die Aktivierung von TF durch die Lipid-bindenden aPL und dadurch die prokoagulante Wirkung von aPL inhibieren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Simvastatin mit einem neu entdeckten Oberflächen-Antigen für Lipid-bindende aPL – dem Komplex aus Endothelialem-Protein-C-Rezeptor (EPCR) und dem Phospholipid Lysobisphosphatidsäure (LBPA) – interagiert und kompetitiv die Bindung von Lipid-bindenden aPL hemmt. Im Gegensatz zu Monozyten wirkte Simvastatin in Endothelzellen offenbar sowohl über Hemmung der Bindung von aPL an EPCR/LBPA als auch Mevalonat-abhängig. Die vorliegende Arbeit beschreibt einen neuen, bisher unbekannten molekularen Mechanismus hinter der antikoagulanten und anti-inflammatorischen Wirkung der Statine in APS und trägt somit zum Verständnis der pleiotropen Effekte der Statine im Rahmen eines APS bei.