Authors:	Marová, Dominika
Title:	Zelluläre Mechanismen der Wirkung von Statinen beim Antiphospholipid-Syndrom
Online publication date:	22-Sep-2023
Year of first publication:	2023
Language:	german
Abstract:	Statine werden häufig eingesetzt, um einen erhöhten Cholesterinspiegel zu senken und dadurch die Entstehung und Progression der Atherosklerose zu hemmen. In zahlreichen Studien wurde zudem berichtet, dass Statine auch entzündliche Prozesse bei Autoimmunerkrankungen wie dem Antiphospholipid-Syndrom (APS), Lupus erythematodes und multiple Sklerose eindämmen. Obwohl große Interventionsstudientudien noch fehlen, gibt es einige kleinere Studien, die zeigen, dass Statine das Thromboserisiko sowie die Schwangerschaftsmorbidität bei Patienten mit APS verringern können. Diese Beobachtungen werden durch Daten aus Tiermodellen sowie in-vitro-Studien gestützt. Der Schlüsselmechanismus hinter der entzündungshemmenden Wirkung der Statine scheint der Mangel an Zwischenprodukten der Cholesterinbiosynthese zu sein, die für Proteinprenylierung von Proteinen erforderlich sind. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt zu einer verminderten Produktion von Cholesterinbiosynthese-Zwischenprodukte, vor allem der Isopreoiden Farensyl du Geranylgeranyl. Diese dienen unter anderem als Lipidanker für kleine GTPasen wie Rho, Ras und Rac. Die Reduktion ihrer Synthese beeinflusst somit die intrazelluläre Signalübertragung, den Vesikeltransport sowie Zellmigration und -wachstum. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Simvastatin und Pravastatin die Hochregulierung von TF- und TNFα-mRNA durch Lipid-bindende aCL und Kofaktor-bindende ß2GPI-aPL in Monozyten und Endothelzellen hemmen. Dieser Effekt trat innerhalb von Sekunden ein und war in Monozyten unabhängig von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, die den Hauptwirkungsmechanismus der Statine darstellt und die meisten pleiotropen Effekte der Statine erklärt. Die Induktion der Expression von TNFα wurde durch Simvastatin in einer Konzentration im unteren Nanomolbereich (10 nmol/l) vollständig gehemmt. Zudem konnte Simvastatin auch die Aktivierung von TF durch die Lipid-bindenden aPL und dadurch die prokoagulante Wirkung von aPL inhibieren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Simvastatin mit einem neu entdeckten Oberflächen-Antigen für Lipid-bindende aPL – dem Komplex aus Endothelialem-Protein-C-Rezeptor (EPCR) und dem Phospholipid Lysobisphosphatidsäure (LBPA) – interagiert und kompetitiv die Bindung von Lipid-bindenden aPL hemmt. Im Gegensatz zu Monozyten wirkte Simvastatin in Endothelzellen offenbar sowohl über Hemmung der Bindung von aPL an EPCR/LBPA als auch Mevalonat-abhängig. Die vorliegende Arbeit beschreibt einen neuen, bisher unbekannten molekularen Mechanismus hinter der antikoagulanten und anti-inflammatorischen Wirkung der Statine in APS und trägt somit zum Verständnis der pleiotropen Effekte der Statine im Rahmen eines APS bei. Statins are cholesterol-lowering drugs commonly used to prevent atherosclerotic cardiovascular disease and stroke. In addition to their beneficial cardiovascular effect, statins seem to reduce inflammation in patients with autoimmune diseases such as antiphospholipid syndrome (APS), lupus erythematosus, and multiple sclerosis. Although large epidemiological studies are still lacking, several publications are showing that statins reduce thrombosis risk and pregnancy morbidity in patients with APS - which are supported by the results from animal models and in vitro studies. The key mechanism behind the anti-inflammatory effect of statins appears to be the lack of intermediates of cholesterol biosynthesis. We show that simvastatin and pravastatin inhibit the upregulation of TF and TNFα mRNA by lipid reactive, cofactor-independent anti-cardiolipin aPL as well as by cofactor-dependent ß2GPI-aPL in monocytes and endothelial cells. The inhibitory effect of simvastatin occurred within seconds and was in monocytes independent of inhibition of HMG-CoA reductase, which is the main mechanism of action of statins and explains most of the pleiotropic effects of statins. The aPL-driven induction of TNFα expression was completely inhibited by simvastatin at a low nanomolar concentration (10 nmol/L). In addition, simvastatin was also able to inhibit the activation of TF by lipid-reactive aPL and inhibit the procoagulant effect of aPL. Our results suggest that simvastatin interacts with a newly discovered surface antigen for lipid-reactive aPL- the complex of endothelial protein C receptor (EPCR) and the phospholipid lysobisphosphatidic acid (LBPA) - and competitively inhibits the binding of lipid-reactive aPL. In contrast to monocytes, simvastatin acted in endothelial cells both via inhibition of binding of aPL to EPCR/LBPA and in a mevalonate-dependent manner. This work describes a new, previously unknown molecular mechanism behind the anticoagulant and anti-inflammatory effects of statins in APS and contributes to the understanding of the pleiotropic effects of statins in APS.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-9544
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-ace2b6d4-8bbf-42b8-a2dd-0afe0a7734c31
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	CC BY
Information on rights of use:	https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Extent:	93 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen