Authors:	Wendelmuth, Marlon
Title:	Erforschung von Stressresilienz: Longitudinale Verhaltensstudien und molekulare Analyse des mTOR-Signalwegs mit Interventionsstrategien nach chronisch-sozialem Stress bei Mäusen
Online publication date:	14-Aug-2023
Year of first publication:	2023
Language:	german
Abstract:	Chronisch sozialer Stress (CSS) kann bei Nagetieren zu Beeinträchtigungen der sozialen Interaktion und anderer Verhaltensweisen führen, die Teil einer schweren depressiven Störung (MDD) sein können. Nicht alle Tiere, die CSS ausgesetzt sind, entwickeln diese Beeinträchtigungen, und die Aufrechterhaltung der sozialen Interaktionsfähigkeit bei einigen Tieren wird häufig als Modell für die Widerstandsfähigkeit gegenüber stressbedingten psychischen Störungen verwendet. Bislang wurden die Tiere hauptsächlich kurz nach der CSD-Exposition untersucht, und die Längsschnittentwicklung von Verhaltensphänotypen bei einzelnen Tieren wurde weitgehend vernachlässigt. In dieser Arbeit wurde das soziale Interaktionvermögen und das Erkennen neuer Objekte bei gestressten Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten nach CSS analysiert. Dabei wurden sehr dynamische Verhaltensverläufe bei einzelnen Tieren festgestellt. Anstelle der zwei Gruppen, Resiliente oder Anfällige, die zu frühen Zeitpunkten gefunden werden, deuten unsere Daten auf vier Gruppen hin, mit (i, ii) Tieren, die sich zu frühen und späten Zeitpunkten resilient bzw. anfällig verhalten, (iii) Tieren, die anfangs anfällig sind und sich mit der Zeit erholen oder (iv) Tieren, die zu frühen Zeitpunkten resilient sind, aber später eine Anfälligkeit entwickeln. Eine proteinbiochemische Analyse von Proteinen der mTOR-Signalkaskade in verschiedenen stressassoziierten Gehirnregionen zeigte Unterschiede in der Regulierung zwischen resilienten und anfälligen Tieren insbesondere im Nucleus accumbens kurz nach Beendigung des Stressparadigmas an. Die Effekte in anderen Regionen waren jedoch gering. Zusätzlich wurde auch der Effekt einer Manipulation der mTOR Signalkaskade untersucht. Dazu wurde der mTOR-Inhibitor Rapamycin nach der Stressexposition zur pharmakologischen Intervention eingesetzt. Durch diese Maßnahme war die Stressresilienz in den Tieren signifikant erhöht. Wir konnten damit die in der Literatur beschriebenen pro-resilienten Effekte des Inhibitors bestätigen. Jedoch zeigte die proteinbiochemische Analyse von Proteinen der mTOR-Signalkaskade nach der Intervention breite Effekte und keine gezielte Regulation im Parenchym der untersuchten Gehirnregionen. Es konnte bereits zuvor gezeigt werden, dass die mTOR Inhibition auch zu peripheren Effekten führt. mTOR scheint dabei ein wichtiger Vermittler der Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu sein, da es die Expression von Matrix-Metalloproteasen reguliert. Rapamycin und andere Rapaloga können die Integrität der BHS aufrechterhalten bzw. wiederherstellen. Es gab in der Literatur bereits Hinweise darauf, dass bei anfälligen wildtypischen Tieren die Integrität der BHS gestört ist. Wir verwendeten ein Mausmodell mit einem veränderten EPCR Rezeptor. EPCR ist Teil der Blutgerinnungskaskade. Es vermittelt zudem zytoprotektive Effekte an den Endothelzellen der BHS. Unsere Ergebnisse zeigten, dass ein Verlust der zytoprotektiven Effekte der EPCR Signalisierung zu einer erhöhten Stressanfälligkeit und folglich zu einer verringerten sozialen Interaktionsfähigkeit nach Stressexposition führt. Dieses Ergebnis bestätigt zum Einen, dass eine erhöhte BHS Permeabilität zu einem anfälligen Phänotyp führt. Zum Anderen stellt es eine direkte Verbindung zwischen Blutkoagulation und Stressresilienz her. Wir konnten in der Folge zeigen, dass die pharmakologische Inhibition von Thrombin, welches Barriere-störende Effekte vermittelt, zu einer Verbesserung der sozialen Interaktionsfähigkeit der gestressten Tiere führte. Diese Ergebnisse bilden eine Grundlage für weitere Untersuchungen der BHS Integrität mittels Tracer, sowie pharmakologischer Interventionen mit weiteren Thrombininhibitoren und mTOR Inhibitoren. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen somit neue Ansatzmöglichkeiten zur Therapie von stressinduzierten Depressionen auf.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-9330
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-9de61776-ce1b-4df1-a990-0408f8ef60fb0
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	V, 158 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen