Authors:	Kurz, Calvin
Title:	Die Rolle des beta-catenin Signalweges in CD11c+ myeloiden Zellen bei der Regulierung der intestinalen Immunhomöostase Role of beta-catenin signaling in CD11c+ myeloid cells in regulating intestinal immune homeostasis
Online publication date:	9-Aug-2023
Year of first publication:	2023
Language:	english
Abstract:	Der Darm ist als Barriere-Organ ständig Millionen von Mikroben und Umweltantigenen ausgesetzt. Dabei ist es von zentraler Bedeutung, dass das körpereigene Immunsystem harmlose Antigene, wie zum Beispiel kommensale Bakterien und Nahrungsmittelantigene, von pathogenen Krankheitserregern unterscheiden kann. Folglich stellt die Regulierung des Gleichgewichts zwischen der Induktion einer Immunreaktion gegen schädliche Krankheitserreger und der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber harmlosen Antigenen eine der wichtigsten Herausforderungen für das intestinale Immunsystem dar. Eine Störung dieses Gleichgewichts kann zur Entwicklung von entzündlichen Darmerkrankungen (Inflammatory bowel diseases, IBD) beitragen. Dendritische Zellen (DC) sind in der Lage, das Immunsystem des Darms so zu regulieren, dass es entweder Immunreaktionen gegen schädliche Krankheitserreger auslöst oder die Toleranz gegenüber harmlosen Antigenen aufrechterhält. Daher spielen sie eine entscheidende Rolle für das Gleichgewicht des intestinalen Immunsystems. Aus diesem Grund enthält die Darmschleimhaut zahlreiche DC, die in ihrer Rolle als professionelle antigenpräsentierende Zellen ständig Antigene aus dem Darmlumen aufnehmen und diese an T-Zellen präsentieren. Abhängig vom präsentierten Antigen und kostimulatorischen Signalen aus der Umgebung können DC entweder eine immunogene Funktion ausüben, indem sie proinflammatorische T-Zellen aktivieren, was zur Induktion einer Immunantwort führt, oder DC üben eine tolerogene Funktion aus, indem sie antiinflammatorische T-Zellen, wie zum Beispiel regulatorische T-Zellen (Tregs), induzieren, welche die Auslösung einer Immunantwort verhindern. Nun stellt sich die Frage, ob und in welchem Ausmaß verschiedene Signalwege und externe Faktoren das DC-vermittelte Gleichgewicht in diesem System beeinflussen können. Gibt es Mechanismen oder Faktoren, die dieses Gleichgewicht entweder in Richtung Immunität oder in Richtung Toleranz beeinflussen können? In diesem Zusammenhang ist - catenin in den letzten Jahren zunehmend in den Mittelpunkt der Forschung gerückt. -catenin ist ein Signalmolekül und eine zentrale Komponente des Wnt/ -catenin-Signalwegs. Dieser Signalweg ist für die Regulierung von zellulären Entwicklungsprozessen wie Proliferation, Differenzierung und Migration von wesentlicher Bedeutung. Bisherige experimentelle Studien haben gezeigt, dass Mäuse, denen -catenin in CD11c+ Zellen, also unter anderem DC, fehlt, weniger regulatorische T-Zellen in der Lamina propria des Darms haben und dass diese DC ohne -catenin auch weniger entzündungshemmende Zytokine produzieren. Aus diesen Ergebnissen wurde gefolgert, dass -catenin einen tolerogenen DC-Phänotyp fördert, was den -catenin-Signalweg in DC zu einem wichtigen Faktor für das Gleichgewicht zwischen Immunität und Toleranz im Immunsystem des Darms machen würde. VII Zusammenfassung Das Ziel meiner Dissertation war es, diese Hypothese zu überprüfen und den Einfluss des - catenin Signalweges in DC auf das Immunsystem des Darms genauer zu untersuchen. So haben die bisher veröffentlichten Studien nur die Auswirkungen einer Deletion von -catenin in DC untersucht. Das Hauptziel meiner Arbeit war es nun, die Folgen einer Stabilisierung von -catenin in DC zu untersuchen, d.h. welche Auswirkungen ein Überangebot von -catenin in DC hat. Dafür wurden drei verschiedene Mauslinien gezüchtet: eine mit einer -catenin - Deletion in CD11c+ -Zellen (CD11c-catDEL), um die zuvor veröffentlichten Ergebnisse zu verifizieren, eine mit einer stabilen Form von -catenin in CD11c+ -Zellen (CD11c-catEX3), um die Auswirkungen eines Überangebots von -catenin in DC zu untersuchen, und eine T-Zell- defiziente Variante der CD11c-catEX3-Maus (TCR CD11c-catEX3), die wir für Studien zur Rolle von -catenin in einer Umgebung ohne T-Zellen verwendeten. Um den genauen Einfluss von -catenin auf die Homöostase von DC und T-Zellen im Darm zu analysieren, haben wir die Zusammensetzung und Anzahl von diesen Zellen im Darm dieser Mauslinien unter steady-state und unter entzündlichen Bedingungen untersucht. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Methoden wie die Polymerase-Kettenreaktion, die Durchflusszytometrie und diverse experimentelle Colitis-Modelle eingesetzt. Im Gegensatz zu bisher veröffentlichten Ergebnissen zeigten unsere Experimente mit CD11c- catDEL Mäusen keine Unterschiede in Bezug auf die DC- und T-Zell-Homöostase sowohl unter steady-state als auch unter entzündlichen Bedingungen. Hingegen zeigten unsere Experimente mit CD11c-catEX3-Mäusen eine erhöhte Anzahl von Tregs im Darm im Vergleich zu Kontrollmäusen im steady-state und unter Entzündungsbedingungen. Weiterhin ergaben unsere Experimente mit T-Zell-defizienten CD11c-catEX3-Mäusen (TCR CD11c-catEX3 Mäusen), dass sie im Vergleich zu Kontrollmäusen weniger anfällig für eine spezifische Form der Kolitis, der T-Zell-Transfer-Kolitis, waren. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass der Wnt/ -catenin -Signalweg in DC über seinen Einfluss auf die DC- und T-Zell-Homöostase eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Toleranz und Immunität im Darm spielt. Dennoch sind weitere Experimente und Studien erforderlich, um ein besseres Verständnis der detaillierten Auswirkungen des Wnt/ -catenin -Signalwegs in DC zu erlangen und die genauen Mechanismen zu untersuchen, durch die -catenin zu einem tolerogenen DC-Phänotyp beiträgt.
DDC:	000 Allgemeines 000 Generalities 500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-9318
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-522fb3c1-fe86-4470-98ab-8118e383fca54
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	CC BY
Information on rights of use:	https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Extent:	X, 101 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen