Authors:	Krauth, Martina Stefanie
Title:	Der Einfluss von Apolipoprotein E auf die zellulären Mechanismen der Alzheimer Erkrankung
Online publication date:	12-Feb-2007
Year of first publication:	2007
Language:	german
Abstract:	Die massive Bildung und Ablagerung von aggregiertem Amyloid Beta-Peptid im Gehirn wird allgemein als zentrales Ereignis im Rahmen des Neurodegenerationsprozesses der Alzheimer Demenz betrachtet. Als einer der ursächlichen Risikofaktoren gilt das Vorliegen des ε4-Allels des Apolipoprotein E. Die Alzheimer´sche Krankheit ist dabei in sehr vielfältige Weise mit Apolipoprotein E verknüpft. ApoE begünstigt isoformenabhängig Aβ- Ablagerungen, ApoE-Fragmente kommen im Gehirn und der Cerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer Patienten vor und ApoE ist darüber hinaus als Cholesterintransportprotein über den zellulären Cholesterinstoffwechsel mit der Amyloidbildung verknüpft. Mit Hilfe einer Doppeltransfektion von ApoE und ADAM10 in HEK-Zellen und durch Studien mit Inhibitoren der ADAM-Familie an HepG-2-Zellen wurde in vitro gezeigt, dass ApoE nicht durch α-Sekretasen der ADAM-Familie gespalten wird. Weiterhin konnte bewiesen werden, dass ApoE in Astrogliomazellen keinen Einfluss auf die APP-Prozessierung ausübt. Durch in vitro Modulation des Cholesteringehaltes an Astrogliomazellen mit MβCD und seine Cholesterin-Komplexverbindungen ist gezeigt worden, dass die ApoE-Sekretion durch abnehmenden Cholesteringehalt gesenkt wird. Indem Statine alleine oder in Kombination mit Isoprenylierungssubstraten eingesetzt wurden ist der Beweis erbracht worden, dass Statine in vitro die ApoE-Sekretionsinhibition alleine durch Hemmung der Cholesterinbiosynthese bewirken. Bestätigt wurde dies weiterhin durch Experimente mit Isoprenylierungsinhibitoren. Aus dem Wirkmechanismus von Statinen auf die ApoE-Sekretionssenkung leitet sich womöglich der für bestimmte Statine berichtete neuroprotektive Effekt bei Morbus Alzheimer in retrospektiven Humanstudien ab, der sich durch reine Cholesterinsenkung nicht erklären lässt. Im Zusammenhang mit der Cholesterinhomöostase und dem gesteigerten 24(S)-Hydroxycholesterinspiegel bei Morbus Alzheimer, haben die Ergebnisse gezeigt, dass 24(S)-Hydroxycholesterin [24(S)-OH-chol] zur ApoE-Sekretions- und Expressionssteigerung führt. In dieser Arbeit konnte erstmals der Nachweis erbracht werden, dass der stimulatorische Effekt von 24(S)-OH-Chol durch gleichzeitige Lovastatingabe reduziert werden kann. Dies stellt einen möglichen Ansatz im Kampf gegen die Alzheimer Demenz dar. Weiterführend müssen diese Ergebnisse noch in vivo beispielsweise durch Versuche an ApoE-transgenen Mäusen bestätigt werden. Darüber hinaus könnte nach einer Statintherapie der ApoE-Gehalt in humaner, cerebrospinaler Flüssigkeit ermittelt werden. The massive formation and deposit of aggregated amyloid beta-peptid in the brain is generally considered as a central event that takes place in the neurodegeneration process of Alzheimer disease. One of the major risk factors is the existence of the ε4-allele of the apolipoprotein E. AD is linked to the apolipoprotein E in many ways. ApoE encourages Aβ deposits due to isoforms. ApoE fragments can be found in the brain and the cerospinal fluid of Alzheimer patients. Furthermore, ApoE as a cholesterol transport protein, is linked with the formation of amyloide through the cellular cholesterol metabolism. Under the assistance of a double transfection of ApoE and ADAM in HEK cells, and studies of the inhibitors of the ADAM family in HepG-2-cells, it was proven in vitro, that ApoE is not splitted by α-secretases of the ADAM family. Furthermore, it was proven that the ApoE in astroglioma cells has no influence on the processing of APP. The in vitro modulation of the cholesterol content of astroglioma cells with MßCD and its cholesterol-complex compounds showed that the ApoE secretion decreases due to the reduced cholesterol content. The application of statins on their own - or in combination with isoprenylation substrates- proved in vitro -that statins lead to an inhibition of the ApoE secretion merely through the inhibition of the cholesterol biosynthesis. This was furthermore proven through experiments with isoprenylation inhibitors. The influence of statins on the inhibition of the ApoE secretion might possibly explain the neuroprotective effect of certain statins on Morbus Alzheimer, indicated in retrospective human studies, and which can not be merely explained by a decrease in cholesterol. When looking at the cholesterol homeostase and the increased hydroxycholesterol level of Morbus Alzheimer patients it is shown that 24(S)-hydroxycholesterol [24(S)-OH-chol] leads to an increase of ApoE secretion and expression. It has therefore been proven for the first time that the stimulating ApoE secretion effect caused by 24(S)-OH-chol is reduced by adding Lovastatin at the same time. This therefore might be a possible target for the combat of Alzheimer Disease. These results should also be confirmed in vivo through experiments with transgene ApoE mice. The ApoE content in the human, cerospinal fluid could additionally be determined after a statin therapy.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-907
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-12328
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen