Authors:	Bodenbender, Julia
Title:	Evaluation des Transkriptionsfaktors STAT5 als innovative therapeutische Zielstruktur in der Überwindung der Enzalutamid-Resistenz beim Prostatakarzinom
Online publication date:	6-Apr-2023
Year of first publication:	2023
Language:	german
Abstract:	Das Zweitgenerations-Antiandrogen Enzalutamid hat seit seiner Erstzulassung im Jahr 2012 die Behandlung von Männern mit einem Prostatakarzinom nachhaltig verändert. Es inhibiert die Androgenrezeptor-Signalachse, indem es sowohl die Bindung des Androgenrezeptors an seinen natürlichen Liganden Dihydrotestosteron als auch die Translokation des Androgenrezeptors in den Nukleus sowie dessen Bindung an die DNA und die Rekrutierung von Kofaktoren hemmt. Derzeit steht Enzalutamid zur Behandlung von Männern mit einem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom und einem nicht-metastasierten oder metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom zur Verfügung. Trotz enormer Erfolge in der Weiterentwicklung und Zulassung von Enzalutamid für das kastrationsresistente und/oder metastasierte Prostatakarzinom in den vergangenen 10 Jahren sind sowohl Patienten als auch Behandelnde mit zahlreichen Rückschlägen im Sinne sich entwickelnder oder bereits vorbestehender Therapieresistenzen konfrontiert. Eine Vielzahl von Mechanismen, wie Mutationen oder die Hochregulation alternativer Signalwege, konnte identifiziert werden, die mit Kastrationsresistenz und speziell Enzalutamid-Resistenz assoziiert sind. Hierzu zählt auch der Transkriptionsfaktor Signal Transducer and Activator of Transcription 5 (STAT5). Im Rahmen zahlreicher Studien wurde die Bedeutung von STAT5 für Wachstum und Progression sowie das Metastasierungsverhalten des Prostatakarzinoms verdeutlicht. Zudem wurde ein starker Synergismus zwischen dem Androgenrezeptor und STAT5 beschrieben, welcher unter Enzalutamid-Behandlung zu einer sich selbst unterhaltenden STAT5-Aktivierung und Tumorprogression führt. Die Inhibition von STAT5 resultierte sowohl singulär als auch in Kombination mit Enzalutamid in einer Wachstumsinhibition in vitro und in vivo. Die in dieser Arbeit gewonnen Ergebnisse unterstützen auf der einen Seite die bereits gewonnenen Erkenntnisse zur Möglichkeit der Resistenzüberwindung durch eine STAT5-Inhibition und stellen insbesondere STAT5B als wichtige Zielstruktur heraus. So gelang durch gezielten siRNA-vermittelten STAT5B-Knockdown eine Resensitivierung von Enzalutamid-resistenten MR49F-Zellen für Enzalutamid. Auch die Kombination von Enzalutamid mit dem pharmakologischen STAT5-Inhibitor Pimozid konnte die Zellviabilität Enzalutamid-resistenter MR49F-Zellen in synergistischer Weise hemmen. Auf der anderen Seite spiegeln die erhobenen Daten aber auch die Heterogenität und Komplexität des Prostatakarzinoms wider. Hier ergibt sich die Notwendigkeit nach tiefergehenden Untersuchungen von STAT5 sowohl in der Resistenzentwicklung als auch in der Enzalutamid-resistenten Situation. Vor dem Hintergrund der molekularen Vielfalt der Resistenzmechanismen ist eine Identifizierung und nähere Klassifizierung derjenigen Subgruppen nötig, die von einer STAT5-Inhibition profitieren können. Zudem stellt die Entwicklung spezifischer und verträglicher Inhibitoren eine große Herausforderung auf dem Weg zur Überwindung der Enzalutamid-Resistenz dar.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-8964
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-212c46b1-79bf-446f-bf77-14594eedd0213
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	X, 129 Seiten; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen