Authors:	Vierengel, Nina Anke
Advisor:	Opatz, Till
Title:	Synthese funktionalisierter Makrolactone für den Einsatz in der Targetidentifizierung und Aufklärung und Synthese biologisch-aktiver Naturstoffe
Online publication date:	29-Mar-2023
Year of first publication:	2023
Language:	german
Abstract:	In dieser Dissertation wurde die Synthese eines zwölfgliedrigen Makrolactons des Oxacyclododecindion-Typs angestrebt, welches für den Einsatz in der Targetidentifizierung geeignet war. Derartige Moleküle haben sich in vorausgegangenen Studien als potente Inhibitoren mehrerer proinflammatorischer Signaltransduktionswege herausgestellt, was sie als faszinierende Leitstrukturen in der Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Therapie chronischer Entzündungskrankheiten empfiehlt. Da jedoch der mode of action dieser Verbindungen bislang weitestgehend unbekannt ist, sollten im ersten Teil dieser Arbeit Strategien zu dessen Aufklärung entwickelt werden. Nach Betrachtungen und Synthesen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde 15-Propargyl-14-deoxy-14-methyloxacyclododecindion als dazu geeigneter Kandidat identifiziert und synthetisiert. Dieses Molekül wurde in folgenden Experimenten derart weiter funktionalisiert, dass es sich in weit verbreiteten molekularbiologischen Methoden der Targetidentifizierung, wie der Affinitätschromatografie und der Photoaffinitätsmarkierung, verwenden ließ. Ferner wurden synthetische Studien zu weiteren Vertretern der oxacyclododecindion-ähnlichen Makrolactonen durchgeführt. Dabei wurde einerseits die Etablierung von Stereozentren und andererseits der Austausch der Ester- gegen eine Amidgruppe betrachtet. Ferner wurde der erste totalsynthetische Zugang zu dem HDAC-inhibierenden Naturstoff Psammaplin B vorgestellt und die Strukturen dreier bislang unbekannter Resorcinosid-Derivate aufgeklärt, welche aufgrund ihrer herausragenden inhibitorischen Aktivität gegen den Sordariomycetes-Pilz Neonectria ditissima als potenzielle Fungizide in Frage kommen. In this dissertation, the aim was to synthesize a twelve-membered macrolactone of the oxacyclododecindione type, which was suitable for use in target identification. Such molecules have been shown in previous studies to be potent inhibitors of several proinflammatory signal transduction pathways, which recommends them as intriguing leads in the development of new agents for the therapy of chronic inflammatory diseases. However, since the mode of action of these compounds is largely unknown so far, strategies to elucidate it should be developed in the first part of this work. After considerations and syntheses on structure-activity relationships, 15-propargyl-14-deoxy-14-methyloxacyclododecindione was identified and synthesized as a suitable candidate for this purpose. This molecule was further functionalized in subsequent experiments such that it could be applied in widely used molecular biology methods of target identification, such as affinity chromatography and photoaffinity labeling. Furthermore, synthetic studies were carried out on other representatives of the oxacyclododecindione-like macrolactones. On the one hand, the establishment of stereocenters and, on the other hand, the exchange of the ester group for an amide group were considered. Furthermore, the first total synthetic approach to the HDAC-inhibiting natural product psammaplin B was presented and the structures of three previously unknown resorcinoside derivatives were elucidated, which are potential fungicides due to their outstanding inhibitory activity against the Sordariomycetes fungus Neonectria ditissima.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-8763
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-a2094d6a-4df9-4aba-8ae0-5cbc6dadba3d9
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XX, 324 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen