Synthese funktionalisierter Makrolactone für den Einsatz in der Targetidentifizierung und Aufklärung und Synthese biologisch-aktiver Naturstoffe
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Abstract
In dieser Dissertation wurde die Synthese eines zwölfgliedrigen Makrolactons des Oxacyclododecindion-Typs angestrebt, welches für den Einsatz in der Targetidentifizierung geeignet war. Derartige Moleküle haben sich in vorausgegangenen Studien als potente Inhibitoren mehrerer proinflammatorischer Signaltransduktionswege herausgestellt, was sie als faszinierende Leitstrukturen in der Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Therapie chronischer Entzündungskrankheiten empfiehlt. Da jedoch der mode of action dieser Verbindungen bislang weitestgehend unbekannt ist, sollten im ersten Teil dieser Arbeit Strategien zu dessen Aufklärung entwickelt werden. Nach Betrachtungen und Synthesen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde 15-Propargyl-14-deoxy-14-methyloxacyclododecindion als dazu geeigneter Kandidat identifiziert und synthetisiert. Dieses Molekül wurde in folgenden Experimenten derart weiter funktionalisiert, dass es sich in weit verbreiteten molekularbiologischen Methoden der Targetidentifizierung, wie der Affinitätschromatografie und der Photoaffinitätsmarkierung, verwenden ließ.
Ferner wurden synthetische Studien zu weiteren Vertretern der oxacyclododecindion-ähnlichen Makrolactonen durchgeführt. Dabei wurde einerseits die Etablierung von Stereozentren und andererseits der Austausch der Ester- gegen eine Amidgruppe betrachtet. Ferner wurde der erste totalsynthetische Zugang zu dem HDAC-inhibierenden Naturstoff Psammaplin B vorgestellt und die Strukturen dreier bislang unbekannter Resorcinosid-Derivate aufgeklärt, welche aufgrund ihrer herausragenden inhibitorischen Aktivität gegen den Sordariomycetes-Pilz Neonectria ditissima als potenzielle Fungizide in Frage kommen.