Authors:	Deckers, Christoph Martin
Title:	Flow (photo-)chemistry and online spectroscopy for synthesis and analysis of fine chemicals Flow (Photo-)Chemie und Online-Spektroskopie zur Herstellung und Analyse von Feinchemikalien
Online publication date:	26-Jan-2023
Year of first publication:	2023
Language:	english
Abstract:	New concepts are presented in this thesis, which all deal with syntheses of fine chemicals while using the benefits of continuous flow approaches and micro reaction technology. The first part is about the synthesis of substituted biphenyls including the integration of an online analysis tool. While classic methods use transition metal-catalyzed cross coupling reactions, a photochemical pathway for a direct C-H arylation of arenes via diazonium salts is chosen in the presented thesis. As common diazonium tetrafluoroborate salts fail, soluble aryl diazonium trifluoroacetates must be introduced. The new route, where meta-(trifluoromethyl)biphenyl is used as a benchmark molecule, is optimized and compared to literature-known concepts. Better conversion and selectivity towards the favored product are successfully aspired, while mild conditions can be applied. Two reactor concepts, the falling film micro reactor (FFMR) and the capillary photoreactor are tested. Both are suitable concepts and allow the handling of solid photocatalysts, like titanium(IV) oxide. The photochemical synthesis of the benchmark molecule is feasible in the FFMR, but the overall performance is low at first. This does not highlight the beneficial effects of the micro reactor technology. Therefore, the capillary photoreactor is put into focus, allowing a much longer irradiation time of the process medium. With the Serial Micro Batch Reactor (SMBR), concept it is possible to introduce even solid photocatalysts as a multiphase plug flow system. This allows an adequate excitation of the photocatalytic active species at 455 nm and the production of the benchmark molecule. Permanent improvements in the synthesis of the diazonium compound and the overall process lead to a significant increase in conversion and selectivity. Best results are achieved when diazonium trifluoroacetates are synthesized using two equivalents of trifluoroacetic acid. The catalyst-free direct C-H photoarylations of benzene-derivatives are performed by the formation of charge-transfer complexes. These are excited with UV-A light and biphenyl formation results. Continuous syntheses of 13 different samples are successfully carried out and quantified via online 19F-NMR spectroscopy, as the fluorine-containing substituents act as a probe. Therefore, online NMR-spectroscopy is a perfect tool to monitor the continuously operated system, which produces fine chemicals of industrial relevance in the multigram scale. The second topic of this thesis deals with automation and digitalization of continuous processes in research and development towards self-learning facilities. Self-optimization can be realized by artificial intelligence which is connected to an open and flexible control- and analysis platform. The software has to receive data and information on the condition of the process via sensors and process analytical technology (PAT) systems. Not every online analysis tool is suitable to cover the complete and complex process. Therefore, it is necessary to understand the behavior of the process mixture to realize an appropriate integration of different online spectrometers. A (semi-)automated lab reactor system, controlled by a self-developed software, is designed to control the continuous two-step synthesis of Z-stilbene. In this model process, both stilbene-isomers are obtained by the well-known Wittig reaction. After quenching the reaction, online process analysis (NMR-, UV/Vis- and IR-spectroscopy) is implemented to analyze the first step with respect to conversion and selectivity. A photosensitizer is subsequently added to the product-stream and a photoisomerization step towards the favored product is conducted at 455 nm. A nondispersive IR-sensor is used to monitor the isomerization. The software is designed to be operated in semi-automated mode. This mode is used for quick parameter screening (DoE). The program sequence can be easily converted into a fully automated self-learning process by “one click” if artificial intelligence is integrated. Testing the modular spectroscopy modules reveals pitfalls in integration for reliable online quantification. Not every analyzer can be successfully integrated, especially in early stages of process development. A precise determination of background and reference signal is mandatory to achieve high accuracy. In dieser Arbeit werden neue Konzepte zur kontinuierlichen Herstellung von Feinchemikalien vorgestellt, die die Vorteile der Flow Chemistry und Mikroverfahrenstechnik nutzen. Der erste Teil behandelt die Herstellung von substituierten Biphenylen und die Integrierung einer Online-Analytik in diesen Prozess. Während klassische Methoden auf übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungen setzen, wird hier ein photochemischer Weg zur direkten C-H-Arylierung von Arenen mittels Diazoniumsalzen gewählt. Für die kontinuierliche Synthese erweisen sich die gebräuchlichen, aber unlöslichen Tetrafluoroborat-Salze jedoch als nicht geeignet, weshalb Diazoniumtrifluoroacetat-Salze eingeführt werden müssen. Die neue Syntheseroute, in der meta-(Trifluoromethyl)biphenyl als Benchmark-Molekül hergestellt wird, wird optimiert und mit literaturbekannten Konzepten verglichen. Dabei werden Umsatz und Selektivität erfolgreich erhöht, und mildere Bedingungen können angewendet werden. Zwei verschiedene Reaktorkonzepte, der Fallfilm Mikroreaktor (FFMR) und der Kapillarphotoreaktor werden getestet. Beide Reaktoren eignen sich zur Prozessierung der Reaktion und erlauben die Integration von heterogenen Photokatalysatoren, wie zum Beispiel Titandioxid. Die photochemische Synthese der Benchmark-Verbindung im FFMR ist zunächst wenig effektiv und die Vorteile der Mikroverfahrenstechnik kommen noch nicht zum Tragen. Daher wird der Prozess auf den Kapillarphotoreaktor übertragen, was längere Bestrahlungszeiten erlaubt. Mit Hilfe einer Mehrphasen-Pfropfenströmung ist es möglich, den festen Photokatalysator zu verwenden, und eine adäquate Anregung der photokatalytisch aktiven Spezies bei 455 nm ermöglicht die Synthese des Biphenyls. Stetige Verbesserungen in der Herstellung der verwendeten Diazoniumverbindung und des Gesamtprozesses führen schließlich zu einem signifikanten Anstieg von Umsatz und Selektivität. Bestmögliche Ergebnisse werden erreicht, wenn die Diazoniumtrifluoroacetat-Salze in Gegenwart von zwei Äquivalenten Trifluoressigsäure hergestellt werden. Die anschließendene katalysatorfreie direkte C-H-Photoarylierung der Benzol-Derivate erfolgt dann auf Grund der Ausbildung von Charge-Transfer-Komplexen. Diese werden mittels UV-A Licht angeregt und Biphenyle entstehen. Die kontinuierliche Synthese von 13 verschiedenen Derivaten wird erfolgreich ausgeführt und mittels online 19F-NMR Spektroskopie quantifiziert, da die enthaltenen Fluorsubstituenten als Sonde agieren. Daher ist die eingesetzte NMR-Spektroskopie ein geeignetes Quantifizierungs-Tool, um die Synthese der gewünschten Feinchemikalien von industrieller Bedeutung im multi-Gramm Maßstab verlässlich zu überwachen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird die Automatisierung und Digitalisierung von kontinuierlichen Prozessen hin zu selbstlernenden Syntheseapparaturen behandelt. Selbstständige Optimierung lässt sich durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz realisieren, wenn diese in eine offene und flexible Kontroll- und Analyseplattform integriert wird. Dafür muss die Software in der Lage sein, Daten und Informationen über den aktuellen Zustand des Prozesses von Sensoren und Prozessanalytik zu erhalten. Häufig kann zum Beispiel ein einzelnes Spektrometer einen komplexen Prozess nicht vollständig abdecken. Daher ist es umso wichtiger, das Verhalten des Prozesses genauestens zu verstehen, um dann die verschiedenen online-Spektrometer gezielt zu integrieren. Daher wird eine (halb-)automatische Versuchsanlage, gesteuert durch eine selbstentwickelte Software, für die kontinuierliche zweistufige Herstellung von Z-Stilben entwickelt. In diesem Modellprozess entstehen zunächst die beiden Isomere durch eine Wittig-Reaktion. Nach einem Quench-Schritt wird Online-Spektroskopie (NMR, UV/VIS und IR) zur Analyse eingesetzt, um Umsatz und Ausbeute zu bestimmen. In der anschließenden Photoisomerisierung wird ein Sensibilisator hinzugefügt und das gewünschte Produkt bei Bestrahlung mit 455 nm hergestellt. Zur Überwachung dieser Isomerisierung wird ein nichtdispersiver IR-Sensor eingesetzt. Die Software wird im halb-automatischen Modus betrieben, um ein schnelles Parameter-Screening (DoE) durchzuführen. Die Steuerung ist so entwickelt, dass sich ein vollständig automatisierter Selbstlern-Prozess jederzeit ermöglichen lässt, wenn künstliche Intelligenz mit integriert wird. Tests der modularen Spektrometer-Module zeigen die Hürden bei der Integration von verlässlicher online-Analytik auf. Nicht jedes Modul kann daher im frühen Stadium einer Prozessentwicklung erfolgreich integriert werden. Eine genaue Bestimmung des Hintergrundsignals ist von großer Bedeutung, um akkurate Ergebnisse zu erhalten.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-8555
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-ea5a40f6-79de-49af-8de4-7f799d0164a10
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	IV, 300 Seiten ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen