Authors:	Schick, Sandra
Title:	Molecular mechanisms of gene regulation in response to environmental and developmental stimuli
Online publication date:	2-Jun-2017
Year of first publication:	2017
Language:	english
Abstract:	Biological processes such as cellular differentiation or response to environmental stimuli require gene expression adaptations. Such plastic remodeling is achieved by the application of diverse mechanisms that involve transcriptional and epigenetic modulations. In order to gain deeper insights into the molecular changes, the expression and chromatin alterations occurring in response to UV irradiation, circadian rhythm and neuronal cell fate commitment were investigated in this thesis. To this end, molecular experiments and high-throughput sequencing techniques were applied along with bioinformatics and mathematical modeling analyses. These comprehensive investigations have revealed multiple, interconnected processes that regulate diverse gene expression variations upon exposure to stimuli. As a consequence of UV irradiation, the chromatin in fibroblasts underwent drastic alterations. This included a genome-wide loss of chromatin accessibility as well as a reorganization of the histone modification H3K27ac. These epigenetic variations could explain the observed expression changes of numerous genes. In the context of circadian rhythm, transcription factors and epigenetic regulators with a circadian expression pattern were identified. These factors represent putative regulators of the core clock network (e.g., ZFP28) or other genes that display a circadian expression (e.g., ZFP28 and LEO1). Furthermore, this thesis highlights a fate commitment role of PAX6 in neural progenitor cells, where it acts as a gatekeeper by directly or indirectly activating ectodermal genes and repressing genes that are important for other linages. Additionally, a novel PAX6 target, Ift74, was demonstrated to be required for in vivo neurogenesis. In summary, this thesis revealed diverse, especially chromatin-mediated mechanisms, which cells utilize to respond to stimuli. Moreover, it contributes towards the understanding of the underlying gene regulatory networks. Biologische Prozesse, wie beispielsweise zelluläre Differenzierung oder Reaktion auf Umgebungsreize, erfordern Anpassungen der Genexpression. Solche plastischen Veränderungen werden mithilfe verschiedener Mechanismen einschließlich transkriptioneller oder epigenetischer Regulierung erzielt. Um tiefere Einblicke in die zugrunde liegenden molekularen Vorgänge zu gewinnen, wurden im Rahmen dieser Dissertation Expressions- und Chromatinveränderungen untersucht, die in Folge von UV-Bestrahlung, zirkadianer Rhythmik oder Festlegung des neuronalen Zellschicksals auftreten. Hierzu wurden sowohl molekularbiologische Methoden als auch Hochdurchsatz-Sequenziertechniken in Kombination mit bioinformatischen Analysen und mathematischen Modellierungen angewendet. Diese Untersuchungen offenbarten viele miteinander verbundene Prozesse, die reiz-induzierte Expressionsanpassungen regulieren. Als eine Folge von UV Bestrahlung veränderte sich das Chromatin in Fibroblasten drastisch. Dies umfasste eine genom-weite Verringerung der Chromatinzugänglichkeit und eine Umorganisation der Histonmodifizierung H3K27ac. Diese epigenetischen Veränderungen konnten auch die Genexpressionsvariationen, die aus der UV Bestrahlung resultierten, für zahlreiche Gene erklären. Im Rahmen der zirkadianen Rhythmik wurden Transkriptionsfaktoren und epigenetische Regulatoren mit zirkadianer Expression identifiziert. Diese Faktoren repräsentieren mögliche Regulatoren des zugrundeliegenden genetischen Netzwerk der zirkadianen Rhythmik (z.B. ZFP28) oder von anderen zirkadian exprimierten Genen (z.B. ZFP28 und LEO1). Ferner wurde die Rolle von PAX6 auf die Zellschicksalsveränderung von neuralen Vorläuferzellen aufgezeigt. PAX6 übernimmt hierbei eine Weichensteller-Funktion, indem dieser Transkriptionsfaktor direkt oder indirekt ektodermale Gene aktiviert und Gene, die wichtig für andere Entwicklungslinien sind, unterdrückt. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Ift74, eines der neu identifizierten PAX6 regulierten Gene, für die in vivo Neurogenese wichtig ist. Zusammenfassend zeigt diese Dissertation die Vielfalt der insbesondere Chromatin-basierten Mechanismen, die Zellen nutzen, um auf Umgebungsreize zu reagieren. Zudem trägt sie zum Verständnis der zugrunde liegenden genregulierenden Netzwerke bei.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	Externe Einrichtungen
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-855
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000013428
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XIII, 218 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen