Authors:	Krummeich, Jennifer
Title:	mTOR-Dysregulation bei monogenen Syndromen: Entwicklung von Autismus und Störung der Gedächtniskonsolidierung in einem Mausmodell für Tuberöse Sklerose
Online publication date:	17-Aug-2022
Year of first publication:	2022
Language:	german
Abstract:	Eine Dysregulation des mTOR-Signalweges gilt als die Hauptursache für verschiedene neurologische Störungen, wie beispielsweise Autismus-Spektrum-Störung oder Intelligenzminderung. Jedoch sind die Folgen von mTOR-Funktionsstörungen auf molekularer und zellulärer Ebene kaum bekannt und können aufgrund seiner Schlüsselfunktion innerhalb verschiedenster metabolischer und neurologischer Prozesse sehr vielfältig sein. Mutationen in einzelnen Genen – so genannte monogene Erkrankungen – können zu syndromalen Formen von Autismus und Intelligenzminderung führen. Je nach dem betroffenen Gen und der individuellen Kompensationsfähigkeit ist die klinische Variabilität meist hoch und nicht alle Patienten zeigen das volle Spektrum der Symptome. Die Tuberöse Sklerose (TS) ist eine Multisystemerkrankung, die durch gutartige Tumore und fokale Dysplasie in mehreren Organen, wie beispielweise Haut und Gehirn, gekennzeichnet ist. Sie geht weiterhin mit einer Funktionsstörung des Gehirns einher, welche Intelligenzminderung und Autismus einschließt. In der vorliegenden Arbeit wurde ein konventionelles Mausmodell für TS verwendet, um die molekularen Mechanismen einer mTOR Dysregulation longitudinal über einen längeren Zeitraum und deren Bedeutung für die Entstehung von ASS und Intelligenzminderung zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass das Tsc2 Protein nur in sehr frühen Stadien, embryonal und postnatal, reduziert vorliegt und zu späteren Zeitpunkten, wenn Verhaltensauffälligkeiten auftreten, kompensiert zu sein scheint, woraus wir schließen, dass sich der Phänotyp unabhängig vom primären Gendefekt entwickelt. Darüber hinaus konnten wir als Ursache für die Entwicklung autistischer Verhaltensauffälligkeiten – welche zwischen dem zweiten und vierten Lebensmonat auftreten – eine substanzielle homöostatische Dynamik der Expression synaptischer Rezeptormoleküle in sehr frühen postnatalen Stadien identifizieren, welche als mal-adaptive Konsequenz in einem Fenster der Neuroligin-/Neurexin-Fehlexpression in kortikalem Gewebe zum Zeitpunkt der Verhaltensauffälligkeiten resultiert. Hinsichtlich der Entstehung der kognitiven Defizite konnten sowohl zelldegenerative Prozesse als auch Projektionsdefizite ausgeschlossen werden. Zusätzlich dazu konnte der Verdacht auf einen Aktin-Polymerisationsdefekt als zugrundeliegende Ursache nicht bestätigt werden. Vielmehr werden auch hier die Konsequenzen der frühen homöostatischen und womöglich auch über die gesamte Lebensspanne hinweg bestehenden Fehlregulation als ursächlich vermutet. Eine Behandlung mit dem Gedächtnis-verbessernden Wachstumsfaktor IGF-II konnte sowohl den kognitiven Phänotypen in alternden Tsc2+/--Mäusen verbessern als auch die Trainings-induzierte Reduktion des unmittelbar frühen Gens c-fos im Hippocampus wieder normalisieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit eröffnen neue Möglichkeiten zur Therapie von TS während früher vulnerabler Entwicklungsfenster und womöglich auch von anderen, mit ähnlichen Symptomen assoziierten monogenen Erkrankungen.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-7544
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-6dd8d139-8989-4807-a08c-37c72e6490b83
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	182 Seiten, Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen