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Authors: Helmstädter, Johanna
Title: Comprehensive characterization of cardiovascular protection by the GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) analog liraglutide in experimental arterial hypertension
Online publication date: 11-May-2022
Language: english
Abstract: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (GLP-1RAs) are a relatively new class of drugs that are approved for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Additional to their blood glucose-lowering effect, cardiovascular outcome trials (CVOTs) revealed that long-acting GLP-1RAs including liraglutide significantly reduce the risk for cardiovascular events in diabetic patients with established cardiovascular disease. Until today, the mechanism and cellular components underlying the cardiovascular benefit of liraglutide, as well as its dependence on glycemic control, have only been incompletely understood. Herein it was shown that liraglutide confers vaso- and cardioprotective effects in a non-diabetic murine model of Angiotensin II (ATII)-induced arterial hypertension, which rely on the antioxidant and anti-inflammatory actions of liraglutide and require the endothelial GLP-1 receptor (GLP-1R). Using C57BL/6J wild-type mice, it was demonstrated that liraglutide effectively protects from an ATII-mediated increase in blood pressure, cardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and endothelial dysfunction – independently of alterations in insulin and glucose metabolism. Mechanistic analyses revealed that liraglutide downregulates central pro-inflammatory mediators such as nuclear factor-kB (NF-kB) and adhesion molecules (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule 1; ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; P-selectin) in the vessel wall, which reduces the vascular adhesion and infiltration of inflammatory monocytes and neutrophils. As they are a main source of reactive oxygen species (ROS) with their endogenous NADPH oxidase 2 (Nox2) activity, liraglutide significantly attenuated ATII-induced vascular oxidative stress. As a result, S-glutathionylation and thus endothelial nitric oxide synthase (eNOS) uncoupling was prevented, which in turn markedly improved NO bioavailability and explains liraglutide's protection against hypertension-associated damage. Importantly, all of these effects were dependent on the canonical GLP-1R, as liraglutide no longer protected global Glp1r knockout mice (Glp1r-/-) from vascular oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction. As another central aspect of this study, it was shown that liraglutide alleviates cardiovascular complications of arterial hypertension through selective action on the endothelial GLP-1R. With the use of myelomonocytic (Glp1r my-/-) and endothelial cell (Glp1r ec-/-)-specific Glp1r knockout mice, it was demonstrated that the beneficial effects of liraglutide persist upon GLP-1R deletion in inflammatory cells but are abrogated in the absence of the endothelial GLP-1R. Hence, this work revealed that the immunomodulating effect of liraglutide is not mediated by direct activation of the GLP-1R on myeloid cells but indirectly through stimulation of the endothelial GLP-1R. The here presented vascular/endothelial mechanism contributes to a better molecular understanding of the cardioprotective effects of long-acting GLP-1RAs like liraglutide reported in clinical trials and provides first evidence for a potential use of GLP-1RAs in the prevention and treatment of (cardio-)vascular disease beyond diabetes mellitus that are characterized by oxidative stress and inflammation.
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Rezeptor Agonisten (GLP-1RAs) sind eine relativ neue Wirkstoffklasse, die zur Behandlung des Typ 2 Diabetes Mellitus zugelassen ist. Neben blutzuckersenkenden Wirkungen wurden für einige langwirkende Vertreter, darunter Liraglutid, in kardiovaskulären Endpunktstudien nachgewiesen, dass sie die Anzahl an kardiovaskulären Todesfällen in Typ 2-Diabetikern mit erhöhtem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen signifikant reduzieren. Bislang waren der Mechanismus und die zellulären Komponenten, die dem kardiovaskulären Nutzen von Liraglutid zugrunde liegen, sowie dessen Abhängigkeit von glykämischen Effekten, nur unvollständig geklärt. Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Liraglutid vaso- und kardioprotektive Eigenschaften im nicht-diabetischen Mausmodell der Angiotensin II (ATII)-induzierten arteriellen Hypertonie besitzt, die auf antioxidativen und anti-inflammatorischen Effekten von Liraglutid basieren und durch den endothelialen GLP-1 Rezeptor (GLP-1R) vermittelt werden. Hierzu wurde zunächst in C57BL/6J Wildtyp Mäusen gezeigt, dass Liraglutid wirkungsvoll vor einem ATII-vermittelten Blutdruckanstieg, kardialer Hypertrophie, vaskulärer Fibrose sowie endothelialer Dysfunktion schützt – unabhängig von Änderungen im Insulin und Glukose Metabolismus. Mechanistische Untersuchungen ergaben, dass Liraglutid zentral proinflammatorische Mediatoren wie den Nuclear factor-kB (NF-kB) und Adhäsionsmoleküle (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule 1; ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; P-selectin) in der Gefäßwand herunterreguliert, und damit insbesondere die vaskuläre Adhäsion und Infiltration inflammatorischer Monozyten und Neutrophile reduziert. Da diese mit ihrer endogenen NADPH Oxidase 2 (Nox2) Aktivität eine Hauptquelle für reaktive Sauerstoffspezies sind, verringerte Liraglutid somit deutlich den ATII-induzierten vaskulären oxidativen Stress. Dies wiederum wirkte einer S-Glutathionylierung und somit Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) entgegen, was in einer merklichen Verbesserung der NO Bioverfügbarkeit resultierte und den Schutz von Liraglutid vor oben erwähnten Hypertonie-assoziierten Schäden erklärt. Wichtigerweise waren all diese Effekte abhängig vom kanonischen GLP-1R, da Liraglutid Mäuse mit globalem Glp1r knockout (Glp1r-/-) nicht mehr vor vaskulärem oxidativem Stress, Inflammation und endothelialer Dysfunktion schützt. Als weiterer zentraler Aspekt dieser Studie wurde gezeigt, dass Liraglutid kardiovaskuläre Komplikationen der arteriellen Hypertonie speziell über den GLP-1R auf Endothelzellen verringert. Mit Hilfe von myelomonozytären (Glp1r my-/-) und Endothelzell-spezifischen (Glp1r ec-/-) Glp1r knockout Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass der protektive Effekt von Liraglutid weiterbesteht, wenn der GLP-1R auf inflammatorischen Zellen deletiert ist, jedoch bei Fehlen des endothelialen GLP-1R aufgehoben ist. Somit konnte im Rahmen dieser Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass der immun-modulierende Effekt von Liraglutid nicht direkt durch Aktivierung des GLP-1R auf myeloiden Zellen vermittelt wird, sondern indirekt durch Stimulation des endothelialen GLP-1R. Der hier vorgestellte vaskuläre/endotheliale Mechanismus trägt dazu bei, die klinische Evidenz des kardiovaskulären Nutzens von langwirkenden GLP-1RAs wie Liraglutid auf molekularer Ebene besser zu verstehen und liefert erste Indizien für einen etwaigen Einsatz von GLP-1RAs in der Prävention und Behandlung (kardio-)vaskulärer Krankheiten jenseits des Diabetes Mellitus, die durch oxidativen Stress und Inflammation gekennzeichnet sind.
DDC: 570 Biowissenschaften
570 Life sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 04 Medizin
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-6874
URN: urn:nbn:de:hebis:77-openscience-9fcd994b-71e1-45f3-bf4a-aea1141074e43
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 187 Blätter, Diagramme
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