Evaluating the potential of metabolic reprogramming of macrophages for glioblastoma therapy
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Abstract
Auch wenn die Therapie von Krebserkrankungen kontinuierlich Fortschritte erzielt, ist die Prog-nose für einige Tumorarten weiterhin schlecht. Insbesondere beim Glioblastom, dem häufigsten bösartigen primären Hirntumor, führen auch modernste Behandlungsmethoden nur zu einer ge-ringfügigen Verlängerung der Lebenszeit, weshalb dringend neuartige Therapieansätze benötigt werden. Eine vielversprechende Strategie ist der Einsatz von körpereigenen Immunzellen (wie beispielsweise T-Zellen oder Makrophagen) zur spezifischen Bekämpfung der Tumorzellen. Die T-Zell-basierte Tumortherapie hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit bekommen, aber auch Makrophagen weisen diverse vielversprechende Eigenschaften auf, die für ihren therapeu-tischen Einsatz sprechen. Bevor jedoch Strategien zur Tumortherapie unter Verwendung von Makrophagen entwickelt werden können, ist eine genauere Charakterisierung dieser Zellen not-wendig. Insbesondere ihre inflammatorischen Phänotypen, die maßgeblich durch den zellulären Metabolismus reguliert werden, bedürfen intensiverer Untersuchungen.
Die in dieser Dissertation vorgestellten Publikationen befassen sich mit dem Immunstoffwechsel von Makrophagen und dessen mögliche Manipulation zu therapeutischen Zwecken. Zuvor wur-de das Problem der Materialknappheit, das insbesondere bei der Arbeit mit Tumorproben oder primären Zellen auftritt, adressiert. In der Publikation „Assessing the reliability of gene expressi-on measurements in very-low-numbers of human monocyte-derived macrophages“ wird gezeigt, dass es möglich ist die Anzahl primärer humaner Makrophagen für experimentelle Analysen um ein Vielfaches zu reduzieren. Dieses Ergebnis bildete die Grundlage für Protein-Protein-Interaktionsanalysen, welche zur Identifizierung eines bisher unbekannten möglichen Regulators des inflammatorischen Profils von Makrophagen führten. Darüber hinaus bildete die Möglichkeit der Verwendung geringerer Zellzahlen die Voraussetzung für die Durchführung der in „Metabolic and inflammatory reprogramming of macrophages by ONC201 translates in a pro-inflammatory environment even in presence of glioblastoma cells“ beschriebenen Experimente. Diese Publika-tion beschreibt die Induktion eines pro-inflammatorischen Phänotyps in Makrophagen durch Ma-nipulation ihres Stoffwechsels, auch in Anwesenheit von Glioblastom-Zelllinien. Da ein pro-inflammatorischer Phänotyp typischerweise von Glioblastomzellen unterdrückt wird, veran-schaulichen diese Ergebnisse den starken Einfluss des Metabolismus auf die Funktionen der Immunzellen. Ob und wie diese Erkenntnisse für die Glioblastom-Therapie genutzt werden kön-nen, wird im Anschluss kritisch diskutiert.