Authors:	Geiß, Carsten
Title:	Evaluating the potential of metabolic reprogramming of macrophages for glioblastoma therapy
Online publication date:	17-Dec-2021
Year of first publication:	2021
Language:	english
Abstract:	Auch wenn die Therapie von Krebserkrankungen kontinuierlich Fortschritte erzielt, ist die Prog-nose für einige Tumorarten weiterhin schlecht. Insbesondere beim Glioblastom, dem häufigsten bösartigen primären Hirntumor, führen auch modernste Behandlungsmethoden nur zu einer ge-ringfügigen Verlängerung der Lebenszeit, weshalb dringend neuartige Therapieansätze benötigt werden. Eine vielversprechende Strategie ist der Einsatz von körpereigenen Immunzellen (wie beispielsweise T-Zellen oder Makrophagen) zur spezifischen Bekämpfung der Tumorzellen. Die T-Zell-basierte Tumortherapie hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit bekommen, aber auch Makrophagen weisen diverse vielversprechende Eigenschaften auf, die für ihren therapeu-tischen Einsatz sprechen. Bevor jedoch Strategien zur Tumortherapie unter Verwendung von Makrophagen entwickelt werden können, ist eine genauere Charakterisierung dieser Zellen not-wendig. Insbesondere ihre inflammatorischen Phänotypen, die maßgeblich durch den zellulären Metabolismus reguliert werden, bedürfen intensiverer Untersuchungen. Die in dieser Dissertation vorgestellten Publikationen befassen sich mit dem Immunstoffwechsel von Makrophagen und dessen mögliche Manipulation zu therapeutischen Zwecken. Zuvor wur-de das Problem der Materialknappheit, das insbesondere bei der Arbeit mit Tumorproben oder primären Zellen auftritt, adressiert. In der Publikation „Assessing the reliability of gene expressi-on measurements in very-low-numbers of human monocyte-derived macrophages“ wird gezeigt, dass es möglich ist die Anzahl primärer humaner Makrophagen für experimentelle Analysen um ein Vielfaches zu reduzieren. Dieses Ergebnis bildete die Grundlage für Protein-Protein-Interaktionsanalysen, welche zur Identifizierung eines bisher unbekannten möglichen Regulators des inflammatorischen Profils von Makrophagen führten. Darüber hinaus bildete die Möglichkeit der Verwendung geringerer Zellzahlen die Voraussetzung für die Durchführung der in „Metabolic and inflammatory reprogramming of macrophages by ONC201 translates in a pro-inflammatory environment even in presence of glioblastoma cells“ beschriebenen Experimente. Diese Publika-tion beschreibt die Induktion eines pro-inflammatorischen Phänotyps in Makrophagen durch Ma-nipulation ihres Stoffwechsels, auch in Anwesenheit von Glioblastom-Zelllinien. Da ein pro-inflammatorischer Phänotyp typischerweise von Glioblastomzellen unterdrückt wird, veran-schaulichen diese Ergebnisse den starken Einfluss des Metabolismus auf die Funktionen der Immunzellen. Ob und wie diese Erkenntnisse für die Glioblastom-Therapie genutzt werden kön-nen, wird im Anschluss kritisch diskutiert. Even if cancer therapy is making continuous progress, the prognosis for several tumor types remains poor. Especially for glioblastoma, the most common malignant primary brain tumor, current treatments only marginally improve patient’s overall survival. Hence, there is a great de-mand for novel therapeutic approaches. A promising strategy is the use of the body’s own im-mune cells (like T cells or macrophages) to specifically attack and eliminate tumor cells. T cell-based tumor therapy has gained much interest in the recent years. Similarly, macrophages show many promising qualities, speaking in favor of their use for therapeutic purposes. But before de-veloping macrophage-based therapeutic strategies more knowledge of their characteristics is needed, especially of their inflammatory phenotypes which are strongly regulated through meta-bolic alterations. The experiments described in the publications presented in this thesis were performed in order to shed some light on the immunometabolism of macrophages and its possible manipulation for therapeutic use. Prior to these experiments a major problem affecting the work with tumor sam-ples or primary cells, namely the scarcity of this material, has been addressed. In “Assessing the reliability of gene expression measurements in very-low-numbers of human monocyte-derived macrophages” the possibility to scale down the number of primary human macrophages re-quired for experimental analyses has been evaluated and confirmed. This result built the basis for the following protein-protein interaction analyses, leading to the identification of a so far un-known possible regulator of the immune status of macrophages. Furthermore, the established low cell number approach was a requirement to perform the experiments described in “Metabolic and inflammatory reprogramming of macrophages by ONC201 translates in a pro-inflammatory environment even in presence of glioblastoma cells”, demonstrating the feasibility to introduce a pro-inflammatory phenotype in macrophages by manipulating their metabolism even if they are co-cultured with glioblastoma cell lines. Since a pro-inflammatory phenotype is typically sup-pressed by glioblastoma cells, the published results underline the major impact of metabolism on immune cell functions. Finally, if and how these findings can be used for glioblastoma therapy will be critically discussed.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics 570 Biowissenschaften 570 Life sciences 610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-6630
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-d9268efe-e326-432a-870d-cd6b0bc5c37a1
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	CC BY
Information on rights of use:	https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Extent:	V, 62, 16, 8 Seiten, Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen