Authors:	Becker, Cornelia
Title:	Dose-response relationship between chemotherapy for childhood cancer and the risk for a carcinoma or malignant melanoma as subsequent neoplasm - a scoping review of the literature and a case-control study Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen Chemotherapie bei Krebs im Kindesalter und dem Risiko für ein Karzinom oder malignes Melanom als Folgeneoplasie – ein Scoping Review der Literatur und eine Fall-Kontroll-Studie
Online publication date:	15-Jul-2021
Year of first publication:	2021
Language:	english
Abstract:	In Germany, 8.3% of CCS were diagnosed with a SPN within 35 years after diagnosis. One third of them were CSPNs. The therapy of the FPN is a risk factor for a SPN. There is much evidence for the effect of radiotherapy, but chemotherapy was also found to increase SPN risk. However, the evidence for a CSPN risk increase is scarce, especially for a dose-dependent risk association. This thesis investigated the dose-response-relationship between chemotherapeutic treatment for cancer in children and adolescents and the risk for a carcinoma or malignant melanoma as subsequent primary neoplasm. Two approaches were used. First, a systematic literature search in the manner of a scoping review was performed using the search results from three different literature databases. Inclusion of articles stopped in July 2019. The results of 14 original research articles were used to describe the dose-response-relationship between different chemotherapeutic groups or substances and the risk for several carcinomas (thyroid cancer, breast cancer, salivary gland carcinomas, colorectal cancer, basal cell carcinoma, or gastrointestinal cancer). Second, a case-control study was conducted with 272 patients with a CSPN and one to four matched controls with a first neoplasm during childhood. This is a subgroup analysis of the case-control study STATT (Second Tumour After Tumour Therapy) carried out by the German Childhood Cancer Registry on all patients with a subsequent primary neoplasm and matched controls registered between 1980 and 2014 (n = 1244). Only patients with intention-to-treat therapy data were included in the analyses of this thesis. Logistic regression analysis with the principle of fractional polynomials with a spike at zero was used to exploratively model the dose-response relationship between different chemotherapeutic groups or substances and the CSPN risk. Substances were pooled into pharmacological groups, their doses were converted using equivalence ratios into the dose of a reference drug of the group, and all doses within a group were summed. There is evidence for both a risk-increasing and a protective effect of certain chemotherapeutic groups or substances on CSPN occurrence. The low number of studies with this topic published over a period of 29 years shows the importance of adding to the knowledge base. There was some evidence from the scoping review that anthracyclines and specifically doxorubicin might increase CSPN risk. Procarbazine, an alkylating agent, might be a risk factor, but the results for alkylating agents in general were inconsistent. Cyclophosphamide might decrease the risk, at least up to a relatively high dose. In some studies, the risk by chemotherapeutic substances became only or especially visible in patient groups with little or no radiotherapy treatment. The case-control study found a risk decrease with increasing cyclophosphamide dose. Methotrexate and other antimetabolites might have a protective effect as well. CSPN risk increased with increasing epipodophyllotoxin and antibiotic dose whereas low doses seemed protective. There were no associations with other common substance groups such as anthracyclines or platinum compounds. Taken together, cyclophosphamide might be protective, but the association with alkylating agents in general is unclear. Methotrexate and other antimetabolites might have a protective effect with regard to CSPN risk. The association between epipodophyllotoxin dose and CSPN risk is unclear even though there were first indications for a risk-increasing effect. Anthracyclines seem to increase the risk in a dose-dependent manner. Antibiotics showed a significant association with CSPN risk only in the explorative case-control study, which is why the level of evidence is very low. All in all, there were significant associations for few groups or substances. Nevertheless, it is worthwhile investigating the dose-response relationship between chemotherapy treatment of an FPN and the CSPN risk in CCS, at least for some substances. However, recommendations for actions are hard to draw from the current evidence. This thesis pointed out directions for future research on this topic; patients might prospectively benefit from this research both during FPN treatment and for CSPN screening. In Deutschland wurden 8,3% der Langzeitüberlebenden nach Krebs im Kindesalter innerhalb von 35 Jahren nach Diagnose mit einem Folgetumor diagnostiziert. Ein Drittel davon hatten Karzinome und maligne Melanome. Die Therapie des Ersttumors ist ein Risikofaktor für Folgetumore. Es gibt viele Hinweise auf einen Zusammenhang mit Radiotherapie, aber es wurde festgestellt, dass auch die Chemotherapie das Folgetumorrisiko erhöhen kann. Jedoch gibt es wenige Belege für eine Erhöhung des Risikos für Karzinome und maligne Melanome, besonders für Dosis-Wirkungs-Beziehungen. Diese Arbeit untersuchte die Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Chemotherapiebehandlung bei Krebs im Kindes- und Jugendalter und dem Risiko für ein Karzinom oder malignes Melanom als Folgetumor (CSPN). Zwei Ansätze wurden dafür verfolgt. Erstens wurde eine systematische Literatursuche in Form eines Scoping Reviews durchgeführt, wobei die Suchergebnisse von drei verschiedenen Literaturdatenbanken verwendet wurden. Eingeschlossen wurden Artikel bis Juli 2019. Die Ergebnisse von 14 Forschungsartikeln wurden verwendet, um die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen verschiedenen chemotherapeutischen Gruppen oder Substanzen und dem Risiko für verschiedene Karzinome zu beschreiben (Schilddrüsenkrebs, Brustkrebs, Speicheldrüsenkrebs, Basalzellkarzinome, Dickdarmkrebs, gastrointestinale Krebserkrankungen). Zweitens wurde eine Fall-Kontroll-Studie mit 272 Patienten mit CSPN und ein bis vier gematchten Kontrollen mit einem Ersttumor im Kindesalter durchgeführt. Dies ist eine Untergruppen-Analyse der Fall-Kontroll-Studie STATT (Second Tumour After Tumour Therapie), die vom Deutschen Kinderkrebsregister ausgeführt wird mit allen Patienten mit einem Folgetumor sowie gematchten Kontrollen, die zwischen 1980 und 2014 (n = 1244) registriert wurden. Nur Patienten mit intention-to-treat Therapiedaten wurden in die Analyse dieser Dissertation eingeschlossen. Logistische Regressionsanalysen, auf die das Fractional-polynomial-Prinzip mit “Spike at zero” angewendet wurden, modellierten explorative die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen verschiedenen chemotherapeutischen Gruppen oder Substanzen und dem CSPN Risiko. Substanzen wurden in pharmakologische Gruppen gepoolt, ihre Dosen wurden mittels eines Äquivalenz-Quotienten in die Dosis einer Referenz-Substanz oder -Gruppe umgerechnet, und alle Dosen innerhalb einer Gruppe wurden aufaddiert. Es gibt sowohl Hinweise auf einen risikoreduzierenden als auch einen protektiven Effekt bestimmter chemotherapeutischen Gruppen bzw. Substanzen hinsichtlich des CSPN Auftretens. Die niedrige Anzahl an Studien, die in den letzten 29 Jahren zu diesem Thema publiziert wurden, zeigt die Wichtigkeit, den Wissensstand zu erweitern. Aus dem Scoping Review gab es einige Hinweise dafür, dass Anthrazykline und speziell Doxorubicin das CSPN-Risiko erhöhen könnte. Das Alkylans Procarbazin könnte ein Risikofaktor sein, aber für Alkylanzien als Gruppe waren die Ergebnisse widersprüchlich. Cyclophosphamide könnten das Risiko senken, zumindest bis zu einer relative hohen Substanzdosis. In einigen Studien wurde das Risiko durch Chemotherapeutika nur oder besonders sichtbar bei Patientengruppen, die keine oder wenig Bestrahlung erhalten hatten. Die Fall-Kontroll-Studie zeigte eine Risikoreduktion mi steigender Cyclophosphamid-Dosis. Methotrexat und andere Antimetabolite könnten ebenfalls einen protektiven Effekt haben. Das CSPN-Risiko stieg mit steigender Epidpodophyllotoxin- und Antibiotika-Dosen, wohingegen niedrige Dosen protektiv erschienen. Es gab keine Assoziationen mit anderen typischen Substanzgruppen wie Anthrazyklinen und Platinum-Derivaten. In der Zusammenschau scheint Cyclophosphamid protektiv zu sein, aber die Assoziation mit Alkylanzien ist unklar. Methotrexat und andere Antimetabolite könnten einen protektiven Effekt hinsichtlich des CSPN-Risikos haben. Die Assoziation zwischen der Epipodophylltoxin-Dosis und dem CSPN-Risiko ist unklar, auch wenn es erste Anzeichen für einen risiko-erhöhenden Effekt gibt. Anthrazykline scheinen das Risiko dosisabhängig zu erhöhen. Antibiotika zeigten nur in der explorativen Analyse der Fall-Kontroll-Studie eine signifikante Assoziation mit dem CSPN-Risiko, weshalb das Evidenzlevel sehr gering ist. Insgesamt gab es mit wenigen Chemotherapeutika signifikante Assoziationen. Nichtsdestotrotz ist es lohnenswert, die Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der chemotherapeutischen Behandlung eines Ersttumors und dem CSPN-Risiko bei Langzeitüberlebenden nach Krebs im Kindesalter zu untersuchen, zumindest für einige Chemotherapeutika. Von der vorliegenden Evidenz können jedoch kaum Handlungsempfehlungen abgeleitet werden. Diese Arbeit hat Felder. für zukünftige Untersuchungen zu diesem Thema aufgezeigt; Patienten könnten zukünftig sowohl hinsichtlich der Behandlung des Ersttumors als auch eines CSPN-Screenings von dieser Forschung profitieren.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-6104
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-a3e1787e-d6ac-4dc8-976b-82710d2a152b7
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XVII, 255, 56 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen