Authors:	Sevenich, Adrian Manuel
Title:	Entwicklung und Anwendung photochemischer Reaktionen zur Synthese und Modifikation von Heterocyclen : Synthese von (−)-Hexahydrofurofuranol; Synthese und Funktionalisierung von Enaminonen
Online publication date:	1-Feb-2021
Year of first publication:	2021
Language:	german
Abstract:	In der vorliegenden Arbeit werden photochemische Methoden zur Synthese von stickstoff- und sauerstoffhaltigen Heterocyclen vorgestellt. Photochemische Reaktionen ermöglichen die Umwandlung von Lichtenergie in chemische Energie wobei einzigartige Umsetzungen und Selektivitäten unter milden Bedingungen erreicht werden können, die über thermische Reaktionswege nicht zugänglich sind. Diese Vorteile wurden im zweiten Kapitel zur Entwicklung einer Syntheseroute für (−) Hexahydrofurofuranol genutzt, welches ein Baustein des HIV-Proteaseinhibitors Darunavir ist. Als Schlüsselschritt diente eine hoch exo-selektive Paternò-Büchi-Reaktion eines Cbz-geschützten β Hydroxyaldehyds mit Furan, an die sich eine Hydrierung und eine enzymatische Racemattrennung anschlossen. Die Synthese konnte als teleskopierte Eintopfreaktion durchgeführt werden und zeichnete sich durch die Verwendung nachhaltiger und kostengünstiger Ausgangsverbindungen und Katalysatoren sowie die Vermeidung halogenierter Lösungsmittel aus. Im dritten Kapitel dieser Arbeit werden lichtinduzierte Methoden zur Synthese stickstoffhaltiger Heterocyclen vorgestellt, die als Vorläufer zur Herstellung von Natur- und Wirkstoffen dienen können. Durch photoredoxkatalysierte Dehydrierung von 4-Piperidonen und 2,3-Dihydro-4-chinolonen gelang die Synthese von 2,3-Dihydro-4-pyridonen und 4-Chinolonen. Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden zur Darstellung von endocyclischen Enaminonen kam diese Strategie ohne teure oder ökologisch bedenkliche Oxidationsmittel aus. Sauerstoff wurde in Kombination mit dem preisgünstigen organischen Photoredoxkatalysator Rhodamin 6G eingesetzt. Die Reaktion wurde sowohl im präparativen Maßstab als auch mit einem selbstgebauten kontinuierlichen Flussreaktor durchgeführt. Durch Kombination mit UV-photochemischen und thermischen Cycloadditionen wurde das Substratspektrum auf die Synthese von 2-Azabicyclo[4.2.0]octan-5-onen und 2,3-Dihydro-4-azocinonen ausgeweitet. Als Alternative zur aeroben Dehydrierung wurde die lichtinduzierte Dehydrierung/Carboxylierung von 4-Piperidonen zu an 5-Position carboxylierten 2,3-Dihydro-4-pyridonen untersucht, wobei Tetrahalomethanen gleichzeitig als Oxidationsmittel und als Kohlenstoffquelle dienten. In einem Nebenprojekt wurde zudem die elektrochemische oxidative Cyclisierung von Enaminonen zu Indolen untersucht, wobei es jedoch nicht gelang die konkurrierende Bildung von Pyrrolen zu unterdrücken, welche wahrscheinlich aus der Dimerisierung der Enaminone resultierte. In this doctoral thesis photochemical methods for the synthesis of nitrogen and oxygen containing heterocycles are presented. Photochemical reactions enable the conversion of light energy into chemical energy. Thus, unique transformations and selectivities can be achieved under mild conditions that are not accessible via thermal reaction pathways. These advantages were utilized in the second chapter to develop a synthesis of (−)-hexahydrofurofuranol, which is a component of the HIV protease inhibitor darunavir. The key step was a highly exo-selective Paternò-Büchi reaction of a Cbz-protected β-hydroxyaldehyde with furan, followed by hydrogenation and enzymatic resolution. The synthesis could be carried out as a telescoping one-pot reaction and was characterized by the use of sustainable and cost-effective starting materials and catalysts and the avoidance of halogenated solvents. In the third chapter of this thesis light-induced methods for the synthesis of nitrogen-containing heterocycles are presented, which can serve as precursors for the synthesis of alkaloid natural products and active pharmaceutical ingredients. The synthesis of 2,3-dihydro-4-pyridones and 4-quinolones was realized by photoredox-catalyzed dehydrogenation of 4-piperidones and 2,3 dihydro-4-quinolones. Compared to conventional methods for the preparation of endocyclic enaminones, this strategy did not require expensive or ecologically harmful oxidants. Oxygen was used in combination with the inexpensive organic photoredox catalyst rhodamine 6G. The reaction was carried out on preparative scale as well as with a self-made continuous flow reactor. By combination with subsequent UV-photochemical and thermal cycloadditions the substrate scope was extended to the synthesis of 2-azabicyclo[4.2.0]octan-5-ones and 2,3-dihydro-4-azocinones. As an alternative to aerobic dehydrogenation, the light-induced dehydrogenation/carboxylation of 4-piperidones to 2,3-dihydro-4-pyridones carboxylated at 5 position was investigated. To this end, tetrahalomethanes served simultaneously as oxidant and carbon source. In a side project, the electrochemical oxidative cyclization of enaminones to indoles was investigated. However, it was not possible to suppress the competitive formation of pyrroles, which probably resulted from dimerization of enaminones.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-5596
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-45fa5863-ac78-4f53-80b4-7a1c41637ab93
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/page/InC/1.0/?language=en
Extent:	xviii, 283 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen