Autoren:	Weber, Carina
Titel:	Synthese entzündungshemmender Makrolactone des Oxacyclododecindion-Typs
Online-Publikationsdatum:	26-Okt-2020
Erscheinungsdatum:	2020
Sprache des Dokuments:	Deutsch
Zusammenfassung/Abstract:	In der Dissertation mit dem Titel „Synthese entzündungshemmender Makrolactone des Oxacyclododecindion-Typs“ wurde die Synthese des fungalen Naturstoffs Oxacyclododecindion sowie einiger nicht-natürlicher Derivate angestrebt. Des zwölfgliedrige Makrolacton Oxacyclododecindion ist mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich ein potenter Inhibitor inflammatorischer Signaltransduktionswege. Der Naturstoff könnte daher als Leitstruktur für die Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Therapie Chronischer Entzündungskrankheiten dienen. Die größte Herausforderung für die Totalsynthese von Makrolactonen des Oxacyclododecindion-Typs bestand im Aufbau des stark gespannten Zwölfrings, der sechs sp2-hybridisierte Kohlenstoffatome enthält. Die bereits zuvor in der Synthese einiger Vertreter dieser Naturstoffklasse angewendete intramolekulare Friedel–Crafts-Acylierung zum Aufbau des zwölfgliedrigen Rings erwies sich als ungeeignet für die geplante enantioselektive Totalsynthese von Oxacyclododecindion. Der Naturstoff verfügt über eine tertiäre Hydroxygruppe, die unter den für die Acylierung benötigten Reaktionsbedingungen instabil ist. Zahlreiche Versuche die Alkoholfunktion mit einer Schutzgruppe zu blockieren blieben erfolglos. Die Friedel–Crafts-Acylierung ließ sich jedoch erfolgreich auf die Synthese eines nicht-natürlichen Derivats anwenden, bei dem die problematische Hydroxylgruppe gegen eine Methylgruppe ersetzt wurde. In In-vitro-Studien zeigt dieses Derivat ebenso sehr hohe, mit Oxacyclododecindion vergleichbare, inhibitorische Aktivitäten auf die untersuchten TGF-β und Jak/STAT-Signalwege. Davon ausgehend wurden weitere Derivate mit verschiedenen Halogen- und Alkylsubstituenten synthetisiert. Die biologische Aktivität der 14,14-Dimethylverbindung konnte dabei mit keiner der Modifikationen übertroffen werden. In einem Nebenprojekt dieser Doktorarbeit wurden die absolute Konfiguration sowie die optische Reinheit von Proben der synthetischen Cannabinoide MDMB-CHMICA und MDMB-CHMCZCA anhand chiroptischer und chiral-chromatographischer Methoden ermittelt. The aim of the doctoral studies with the title “Synthesis of anti-inflammatory Macrolactones of the Oxacyclododecindione-type” was the synthesis of the fungal natural compound oxacyclododecindione as well as non-natural derivatives. The twelve-membered macrolactone oxacyclododecindione is with IC50 values in the nanomolar range a potent inhibitor of inflammatory signal transduction pathways. The natural product might hence serve as lead structure for the development of new drugs for the treatment of chronic inflammatory diseases. The major challenge in the total synthesis of oxacyclododecindione-type macrolactones was the formation of the highly strained twelve-membered ring, containing six sp2-hybridized carbon atoms. Intramolecular Friedel–Crafts acylation, which had previously been used to build the twelve-membered ring during the synthesis of other compounds of this compound class, proved to be unsuitable for the planned enantioselective total synthesis of oxacyclododecindione itself. The natural product bears a tertiary hydroxy group which was unstable under the reaction conditions required for acylation. Numerous attempts to block the alcohol function with a protective group remained unsuccessful. Friedel–Crafts acylation was successfully applied in the synthesis of a non-natural derivative, in which the problematic hydroxyl group was replaced by a methyl group. This 14,14-dimethyl derivative showed in in vitro studies on the investigated TGF-β and Jak/STAT signaling pathways very high inhibitory activities, comparable to those of the natural product oxacyclododecindione. Based on these results, further derivatives with different halogen and alkyl substituents were synthesized. The biological activity of the 14,14-dimethyl compound was, however, not exceeded with any of the modifications. In a side project of this PhD thesis, the absolute configuration as well as the optical purity of samples of the synthetic cannabinoids MDMB-CHMICA and MDMB-CHMCZCA were determined with chiroptic and chiral chromatographic methods.
DDC-Sachgruppe:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Veröffentlichende Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Organisationseinheit:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Veröffentlichungsort:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-5151
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-0aa2c720-619f-490e-8429-ab1181ee13f34
Version:	Original work
Publikationstyp:	Dissertation
Nutzungsrechte:	Urheberrechtsschutz
Informationen zu den Nutzungsrechten:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Umfang:	XIX, 252 Seiten
Enthalten in den Sammlungen:	JGU-Publikationen