Synthese entzündungshemmender Makrolactone des Oxacyclododecindion-Typs
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In der Dissertation mit dem Titel „Synthese entzündungshemmender Makrolactone des Oxacyclododecindion-Typs“ wurde die Synthese des fungalen Naturstoffs Oxacyclododecindion sowie einiger nicht-natürlicher Derivate angestrebt. Des zwölfgliedrige Makrolacton Oxacyclododecindion ist mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich ein potenter Inhibitor inflammatorischer Signaltransduktionswege. Der Naturstoff könnte daher als Leitstruktur für die Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Therapie Chronischer Entzündungskrankheiten dienen.
Die größte Herausforderung für die Totalsynthese von Makrolactonen des Oxacyclododecindion-Typs bestand im Aufbau des stark gespannten Zwölfrings, der sechs sp2-hybridisierte Kohlenstoffatome enthält. Die bereits zuvor in der Synthese einiger Vertreter dieser Naturstoffklasse angewendete intramolekulare Friedel–Crafts-Acylierung zum Aufbau des zwölfgliedrigen Rings erwies sich als ungeeignet für die geplante enantioselektive Totalsynthese von Oxacyclododecindion. Der Naturstoff verfügt über eine tertiäre Hydroxygruppe, die unter den für die Acylierung benötigten Reaktionsbedingungen instabil ist. Zahlreiche Versuche die Alkoholfunktion mit einer Schutzgruppe zu blockieren blieben erfolglos.
Die Friedel–Crafts-Acylierung ließ sich jedoch erfolgreich auf die Synthese eines nicht-natürlichen Derivats anwenden, bei dem die problematische Hydroxylgruppe gegen eine Methylgruppe ersetzt wurde. In In-vitro-Studien zeigt dieses Derivat ebenso sehr hohe, mit Oxacyclododecindion vergleichbare, inhibitorische Aktivitäten auf die untersuchten TGF-β und Jak/STAT-Signalwege. Davon ausgehend wurden weitere Derivate mit verschiedenen Halogen- und Alkylsubstituenten synthetisiert. Die biologische Aktivität der 14,14-Dimethylverbindung konnte dabei mit keiner der Modifikationen übertroffen werden.
In einem Nebenprojekt dieser Doktorarbeit wurden die absolute Konfiguration sowie die optische Reinheit von Proben der synthetischen Cannabinoide MDMB-CHMICA und MDMB-CHMCZCA anhand chiroptischer und chiral-chromatographischer Methoden ermittelt.