Charakterisierung der funktionellen Relevanz des zellulären Proteins α-Taxilin als potentieller Co-Rezeptor für das Hepatitis-B-Virus
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Mit der Identifizierung des Gallensäuretransporters NTCP als funktioneller Rezeptor für das Hepatitis-B-Virus (HBV) konnte ein bedeutender Fortschritt zum Verständnis des HBV-Entry-Prozesses erzielt werden. Eine Überexpression von NTCP in Zellen, die basal nicht suszeptibel für eine HBV-Infektion sind, verleiht diesen Zellen partiell Suszeptibilität, während ein siRNA-vermittelter knockdown von NTCP in suszeptiblen Zellen deren Suszeptibilität mindert. Dennoch gibt es einige ungewöhnliche Aspekte hinsichtlich NTCP als HBV-Rezeptor, weshalb sich die Frage stellt, ob NTCP der alleinige HBV-Rezeptor oder vielmehr Teil eines Rezeptorkomplexes ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir α-Taxilin als ein für den HBV-Entry-Prozess relevantes Protein identifizieren. α-Taxilin bindet spezifisch an die Rezeptorbindedomäne des viralen Oberflächenproteins LHBs sowie an Annexin A5, ein zuvor als für den HBV-Entry essentiell beschriebenes Protein. Über eine direkte Interaktion mit Annexin A5 wird α-Taxilin an der Oberfläche differenzierter Hepatozyten verankert, wo es mit NTCP in hohem Maß colokalisiert. Im Zuge der Dedifferenzierung der Hepatozyten, die mit dem Verlust der Suszeptibilität für eine HBV-Infektion einhergeht, geht auch die Oberflächenlokalisation α-Taxilins verloren. Evidenz für eine wesentliche Beteiligung α-Taxilins am HBV-Entry-Prozess liefern Experimente, die belegen, dass die HBV-Infektion sowohl durch α-Taxilin-spezifische Antikörper als auch durch rekombinantes α-Taxilin-Protein signifikant inhibiert werden kann. Darüber hinaus weisen Zellen mit α-Taxilin-knockout keine HBV-Suszeptibilität mehr auf. Letztlich führt die zusätzliche Überexpression von α-Taxilin in stabil humanes NTCP überexprimierenden HepG2-Zellen zu einer signifikanten Erhöhung der limitierten Suszeptibilität dieser Zellen. Zusammengenommen konnten wir α-Taxilin als einen für den HBV-Entry-Prozess relevanten Faktor und als Co-Rezeptor für das Hepatitis-B-Virus identifizieren.