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dc.contributor.authorHaub, Jessica-
dc.date.accessioned2020-07-17T10:19:04Z-
dc.date.available2020-07-17T10:19:04Z-
dc.date.issued2020-
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/4968-
dc.description.abstractDie systemische Sklerose ist eine komplexe Autoimmunerkrankung, die sich in Fibrose, das heißt einer Akkumulation von extrazellulären Matrixproteinen, insbesondere Kollagen in der Haut und Organen, wie Lunge und Niere, äußert. Der pathologische Mechanismus und die Sequenz der Ereignisse besonders im Hinblick auf die Frühphase der Erkrankung, welche letztlich zur Fibrose führen sind bislang noch nicht vollends aufgeklärt. Die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), vaskulare Schäden und lokale zelluläre Infiltration sind frühe Charakteristika der humanen Erkrankung. Die Rekrutierung von Zellen des angeborenen Immunsystems in der frühen Entzündungsphase sind bislang nicht komplett untersucht. Daher liegt der Fokus der Arbeit auf den frühen entzündlichen Prozessen in der Induktionsphase, da dort potentiell mit therapeutischen Reagenzien die Immunzellantwort moduliert werden kann. Hierfür werden zwei verschiedene Mausmodelle, das chemisch-induzierte HOCl-Modell und das spontane Fra-2 Modell, verwendet, da sie in der Summe umfassend Aspekte der humanen Erkrankung widerspiegeln. Durchflusszytometrische Analysen beider Mausmodelle demonstrierten ein myeloides Infiltrat (CD11b+Ly6C+) sowie im spontanen Mausmodell eine verstärkte Differenzierung von Makrophagen. Die Depletion von CD11b+Ly6C+ Monozyten in der Frühphase der chemisch induzierten Fibrose resultierte in einer verminderten Myofibroblastenaktivierung und Fibrose, was zu einer reduzierten Schwere der Erkrankung führt. Die Hemmung von CCR2/CCL2 in der Peripherie durch Applikation vom spezifischen LRNA- Aptamer (mNOX-E36, NOXXON) führte zu einer verminderten Anzahl von entzündlichen Ly6Chi Monozyten, sowie in einer reduzierten Fibrose in beiden Mausmodellen der systemischen Sklerose. Diese Erkenntnis weist auf eine Schlüsselrolle von CCR2+ entzündlichen Monozyten und die CCR2/CCL2 Achse bei der Entwicklung von Fibrosen hin. Da nicht nur Zellen aus dem Knochenmark in inflammierte Gewebe rekrutiert werden, haben wir uns in dieser Arbeit ein weiteres Reservoir für Monozyten angeschaut: die Milz. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Mäuse ohne Milz eine reduzierte Monozytenrekrutierung in die Haut und dadurch weniger Fibrose entwickelten. Dies legt nahe, dass hautinfiltrierende Monozyten in der Sklerodermie aus der gesamten Peripherie und nicht, wie zuvor beschrieben, ausschließlich aus dem Knochenmark rekrutiert werden. Des Weiteren wurden vermehrt CD4+ T-Zellen in der Haut beider Mausmodelle detektiert. Der Anstieg von CD4+ T-Zellen ging mit reduzierten Treg (CD4+CD25+Foxp3+) Zahlen einher, wodurch ein proinflammatorischer Phänotyp widergespiegelt wurde. Zudem wurden in einer Patientenkohorte monozytäre Populationen im Blut von SSc Patienten im Vergleich mit gesunden Spendern untersucht und charakterisiert. Es konnte eine erhöhte Expression von Siglec 10 in den patrouillierenden Monozyten detektiert werden. Des Weiteren korrelierte der Score der SSc Patienten mit der Frequenz der CD14+CD163+ Monozyten. Unsere Studie zeigt, dass entzündliche Monozyten, die aus der Milz rekrutiert werden und über den CCR2 / CCL2- regulierten Mechanismus in das Gewebe gelangen, entscheidende Treiber für die Entwicklung der Hautfibrose sind. Intervention der CCR2 / CCL2-Achse, möglicherweise über Aptamere, könnten für SSc-Patienten ein vielversprechender therapeutischer Weg sein.de_DE
dc.language.isogerde
dc.rightsInCopyright*
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/*
dc.subject.ddc500 Naturwissenschaftende_DE
dc.subject.ddc500 Natural sciences and mathematicsen_GB
dc.subject.ddc570 Biowissenschaftende_DE
dc.subject.ddc570 Life sciencesen_GB
dc.subject.ddc610 Medizinde_DE
dc.subject.ddc610 Medical sciencesen_GB
dc.titleDie Manipulation inflammatorischer Monozyten reduziert die Entwicklung dermaler Fibrosede_DE
dc.typeDissertationde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-openscience-9077d5b1-3ebb-4848-8643-d485dfd61d966-
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-4965-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal workde
jgu.type.resourceTextde
jgu.date.accepted2020-07-03-
jgu.description.extent96 Blätterde
jgu.organisation.departmentFB 10 Biologiede
jgu.organisation.year2019-
jgu.organisation.number7970-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode500de
jgu.subject.ddccode570de
jgu.subject.ddccode610de
jgu.organisation.rorhttps://ror.org/023b0x485
Appears in collections:JGU-Publikationen

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