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Authors: Haub, Jessica
Title: Die Manipulation inflammatorischer Monozyten reduziert die Entwicklung dermaler Fibrose
Online publishing date: 17-Jul-2020
Language : german
Abstract: Die systemische Sklerose ist eine komplexe Autoimmunerkrankung, die sich in Fibrose, das heißt einer Akkumulation von extrazellulären Matrixproteinen, insbesondere Kollagen in der Haut und Organen, wie Lunge und Niere, äußert. Der pathologische Mechanismus und die Sequenz der Ereignisse besonders im Hinblick auf die Frühphase der Erkrankung, welche letztlich zur Fibrose führen sind bislang noch nicht vollends aufgeklärt. Die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), vaskulare Schäden und lokale zelluläre Infiltration sind frühe Charakteristika der humanen Erkrankung. Die Rekrutierung von Zellen des angeborenen Immunsystems in der frühen Entzündungsphase sind bislang nicht komplett untersucht. Daher liegt der Fokus der Arbeit auf den frühen entzündlichen Prozessen in der Induktionsphase, da dort potentiell mit therapeutischen Reagenzien die Immunzellantwort moduliert werden kann. Hierfür werden zwei verschiedene Mausmodelle, das chemisch-induzierte HOCl-Modell und das spontane Fra-2 Modell, verwendet, da sie in der Summe umfassend Aspekte der humanen Erkrankung widerspiegeln. Durchflusszytometrische Analysen beider Mausmodelle demonstrierten ein myeloides Infiltrat (CD11b+Ly6C+) sowie im spontanen Mausmodell eine verstärkte Differenzierung von Makrophagen. Die Depletion von CD11b+Ly6C+ Monozyten in der Frühphase der chemisch induzierten Fibrose resultierte in einer verminderten Myofibroblastenaktivierung und Fibrose, was zu einer reduzierten Schwere der Erkrankung führt. Die Hemmung von CCR2/CCL2 in der Peripherie durch Applikation vom spezifischen LRNA- Aptamer (mNOX-E36, NOXXON) führte zu einer verminderten Anzahl von entzündlichen Ly6Chi Monozyten, sowie in einer reduzierten Fibrose in beiden Mausmodellen der systemischen Sklerose. Diese Erkenntnis weist auf eine Schlüsselrolle von CCR2+ entzündlichen Monozyten und die CCR2/CCL2 Achse bei der Entwicklung von Fibrosen hin. Da nicht nur Zellen aus dem Knochenmark in inflammierte Gewebe rekrutiert werden, haben wir uns in dieser Arbeit ein weiteres Reservoir für Monozyten angeschaut: die Milz. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Mäuse ohne Milz eine reduzierte Monozytenrekrutierung in die Haut und dadurch weniger Fibrose entwickelten. Dies legt nahe, dass hautinfiltrierende Monozyten in der Sklerodermie aus der gesamten Peripherie und nicht, wie zuvor beschrieben, ausschließlich aus dem Knochenmark rekrutiert werden. Des Weiteren wurden vermehrt CD4+ T-Zellen in der Haut beider Mausmodelle detektiert. Der Anstieg von CD4+ T-Zellen ging mit reduzierten Treg (CD4+CD25+Foxp3+) Zahlen einher, wodurch ein proinflammatorischer Phänotyp widergespiegelt wurde. Zudem wurden in einer Patientenkohorte monozytäre Populationen im Blut von SSc Patienten im Vergleich mit gesunden Spendern untersucht und charakterisiert. Es konnte eine erhöhte Expression von Siglec 10 in den patrouillierenden Monozyten detektiert werden. Des Weiteren korrelierte der Score der SSc Patienten mit der Frequenz der CD14+CD163+ Monozyten. Unsere Studie zeigt, dass entzündliche Monozyten, die aus der Milz rekrutiert werden und über den CCR2 / CCL2- regulierten Mechanismus in das Gewebe gelangen, entscheidende Treiber für die Entwicklung der Hautfibrose sind. Intervention der CCR2 / CCL2-Achse, möglicherweise über Aptamere, könnten für SSc-Patienten ein vielversprechender therapeutischer Weg sein.
DDC: 500 Naturwissenschaften
500 Natural sciences and mathematics
570 Biowissenschaften
570 Life sciences
610 Medizin
610 Medical sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 10 Biologie
Place: Mainz
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 96 Blätter
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