Authors:	Greifenstein, Lukas Nikolaus
Title:	Synthesis, radiolabeling and in vitro and in vivo evaluation of different chelator systems with 44Sc, 64Cu, 68Ga and 177Lu
Online publication date:	13-Aug-2019
Year of first publication:	2019
Language:	english
Abstract:	Prostate cancer is the third most common deadly disease and the most common cancer in industrialized countries. Since prostate cancer is a slow-growing tumor, early diagnosis can significantly increase life expectancy. However, late stage diagnosis is often fatal as it typically affects other organs. There are several methods available for early diagnosis, the most important of which is the determination of the PSA level. Nevertheless, nuclear medicine concepts have been further developed in recent years. For example, prostate cancer can be reliably diagnosed by positron-emisson tomography. So-called tracers labeled with a radioactive nuclide are used for this purpose. The most important representatives for the visualization of prostate carcinomas are [68Ga]Ga-PSMA-11 and [68Ga]Ga-PSMA-617. In addition, PSMA-617 can also be used therapeutically. Even though these derivatives are already clinically established and routinely used, they have some disadvantages such as high accumulations in other organs or complex syntheses. Therefore, the demand for molecules that are more flexible and offer a better biodistribution is still high. In this context, squaric acid coupled KuE derivatives have proven to be promising. They show an improved biodistribution as the accumulations of gallium complexes in liver and kidney is significantly reduced compared to PSMA-11 and PSMA-617. Extensive in vivo studies have been performed and besides the most promising derivatives DOTAGA.SA.PSMA also TRAM.SA.PSMA and NODAGA.SA.PSMA have been investigated. Furthermore, there is a great demand in this field for molecules that can be used with versatile nuclides. Even though PSMA-617 including a DOTA chelator is very flexible in terms of nuclide selection, this derivative can usually only be labelled at elevated temperatures, which makes "kit application" considerably more difficult. Promissing alternatives are the hybrid chelates DATA and AAZTA. These were also equipped with an SA.PSMA unit within the context of this work and AAZTA.SA.PSMA was investigated regarding its labeling properties with 44Sc, 68Ga and 177Lu. Another interesting metal for use in radiopharmaceutical applications is copper. There is a broad variety of isotopes that can be applied for diagnostic (64Cu) as well as for therapeutic purposes (64Cu/67Cu) and would allow for easier dosimetric investigations. In this context both AAZTA5OMe and DATA5mOMe as well as the already mentioned derivative AAZTA.SA.PSMA were investigated with regard to 64Cu. It was found that the labelling can be completed quickly and with good radiochemical yields, but that the in vitro stability in human serum over a period of 24 hours is too low, especially with regard to therapeutic use. Beim Prostatakarzinom handelt es sich um die dritthäufigste tödliche Krankheit und um die häufigste Krebserkrankung in Industrieländern. Da es sich beim Prostatakarzinom um einen langsam wachsenden Tumor handelt, kann die Lebenserwartung bei einer frühzeitigen Diagnose deutlich erhöht werden. Allerdings endet eine zu späte Diagnose oft tödlich, da typischerweise ein Übergriff auf andere Organe erfolgt. Um eine frühzeitige Diagnose zu ermöglichen, gibt es eine Vielzahl an Methoden. Die wichtigste ist die Bestimmung des PSA-Levels. Nichtsdestotrotz wurde in den letzten Jahren auch vermehrt nuklearmedizinische Konzepte weiterentwickelt. So kann ein Prostatakarzinom verlässlich mittels Positronen-Emissions-Tomographie diagnostiziert werden. Hierfür kommen sogenannte Tracer zum Einsatz, die mit einem radioaktiven Nuklid markiert sind. Wichtigste Vertreter für die Visualisierung von Prostatakarzinomen sind [68Ga]Ga-PSMA-11 und [68Ga]Ga-PSMA-617. Zusätzlich besteht die Möglichkeit, PSMA-617 auch therapeutisch einzusetzen. Auch wenn die genannten Derivate bereits klinisch etabliert sind und routinemäßig angewendet werden, weisen sie jedoch einige Nachteile wie beispielsweise eine hohe Anreicherung in anderen Organen oder komplexe Synthesen auf. Daher ist der Bedarf an Molekülen, welche flexibler sind und besser Organverteilungen haben, immer noch groß. In diesem Zusammenhang haben sich Quadratsäure gekoppelte KuE-Derivate als vielversprechend herausgestellt. Sie zeigen eine verbesserte Biodistribution, da die Anreicherung der entsprechenden Gallium-Komplexe in Leber und Nieren im Vergleich zu PSMA-11 und PSMA-617 deutlich reduziert ist. Hierzu wurden ausführliche in vivo-Studien durchgeführt und neben dem vielversprechendsten Derivat DOTAGA.SA.PSMA wurden ebenso TRAM.SA.PSMA sowie NODAGA.SA.PSMA untersucht. Des Weiteren besteht ein großer Bedarf an vielseitigen Molekülen, die mit verschiedenen Nukliden eingesetzt werden können. Auch wenn PSMA-617 mit einem DOTA-Chelator sehr flexibel bezüglich der Nuklidauswahl ist, so kann dieses Derivat nur bei erhöhten Temperaturen markiert werden, wodurch eine "Kit-Anwendung" deutlich erschwert wird. Als praktische Alternativen sind hier die hybridischen Chelatoren DATA und AAZTA zu nennen. Diese wurden im Rahmen dieser Arbeit ebenfalls mit einer SA.PSMA- Einheit versehen und AAZTA.SA.PSMA wurde hinsichtlich seiner Markierungseigenschaften mit 44Sc, 68Ga und 177Lu untersucht. Eine weiteres interessantes Metall für die Verwendung in radiopharmazeutischen Molekülen ist Kupfer. Die Vielzahl an Isotopen ist hoch und eine Verwendung für die Diagnose (64Cu) als auch ein vielseitiger therapeutischer Einsatz (64Cu/ 67Cu) ist möglich und würde zusätzlich dosimetrische Untersuchungen am Patienten erheblich erleichtern. In diesem Kontext wurden sowohl AAZTA5OMe und DATA5mOMe sowie das bereits erwähnte Derivat AAZTA.SA.PSMA hinsichtlich der Markierung mit 64Cu untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Markierung schnell und mit guten radiochemischen Ausbeuten abgeschlossen werden kann, die in vitro-Stabilitäten in humanem Serum über einen Zeitraum von 24 Stunden allerdings zu gering sind, gerade im Hinblick auf einen therapeutischen Einsatz.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4946
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000030557
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	182 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen