Authors:	Pascual Cuadrado, Diego
Title:	Brain homeostasis in the context of the endocannabinoid system and trauma-induced disorders
Online publication date:	22-Jun-2020
Year of first publication:	2020
Language:	english
Abstract:	Biological homeostasis is a dynamic equilibrium in which internal physiological parameters, such as pH, osmotic pressure or temperature, are actively kept within a specific range in the organism. The homeostatic range is not fixed and may change throughout the lifespan of an individual. However, the homeostatic state can also be transiently modified in the presence of internal or external perturbations. The aim of this new homeostasis, or also called allostatic state, is to facilitate the adaptability of the organism. Brain homeostasis should ensure the optimal conditions for an efficient and correct flow of information within the nervous system and, as a consequence, the survival of the individual. However, neurons are very sensitive cells that require a tight control of their neuronal activity to avoid cellular damage and maladaptive responses. The endocannabinoid system (ECS) is a major neuromodulatory signaling system and has fundamental roles in restoring neuronal homeostasis once the neural signal has been transmitted. Furthermore, the high and widespread abundance of the ECS across different brain regions and cell populations suggests its relevance for the optimal functioning of the brain as a whole. One of the aims of this thesis was to characterize the hippocampal transcriptome of mice lacking the cannabinoid type 1 receptor (CB1), the main receptor of the ECS, in either glutamatergic or GABAergic neurons. The consequence of these genetic manipulations is an excess of excitatory and inhibitory neurotransmission at the synapses, respectively. Under basal, non-stressed conditions, these mutant mice are very similar in their behavioral phenotype as compared to their wild-type controls, yet their neuronal morphology is strongly altered. However, upon external challenges, the transcriptome was observed to react very differently in each conditional CB1 mutants and, partly, even in a dichotomic manner. These observations suggest that the brains of these two conditional CB1 mutants have adopted different allostatic states in response to an excess of excitation and inhibition, respectively, as compared to the wild-type control mice. Understanding how to reach and modulate these allostatic states could be relevant for specific pathologies, such as epilepsy or stress-related disorders. There is a plethora of factors that influences brain homeostasis, such as developmental stage, past experiences and genetics. As a consequence thereof, two individuals cannot have an identical brain homeostasis, which has important implications in psychiatric disorders, such as depression and stress-related pathologies. We hypothesize that the wide dispersion of behavioral responses observed in populations exposed to the same stressor or traumatic experience is a result of differences in the individual’s brain homeostasis. Thus, these differences would translate in different stress coping abilities, with individuals classified as either resilient, when they can successfully deal with the stressor, or susceptible, when they develop serious disorders. In this context, we developed a single-trauma stress model to induce posttraumatic stress disorder (PTSD)-like behaviors in mice. Our first aim was to study the behavior of trauma-exposed mice and determine which of them showed a resilient or susceptible phenotype, using for this purpose a set of pre-defined features based on the diagnostic criteria of human PTSD patients. Our final goal was to characterize different brain regions from the resulting phenotypes at different molecular levels and search for putative mechanisms that could explain the behavioral differences. This approach is proposed to improve the segregation of trauma-exposed mice into the resilient and susceptible phenotypes and, thus, should help to understand the underlying neurobiological mechanisms. Die biologische Homöostase ist ein dynamisches Gleichgewicht, welches durch interne physiologische Parameter wie pH-Wert, osmotischer Druck oder Temperatur im Organismus aktiv in einem bestimmten Bereich gehalten wird. Dieser homöostatische Bereich ist nicht statisch und kann sich, über die Lebensspanne eines Individuums hinweg, ändern. Der homöostatische Zustand kann jedoch auch, durch das Auftreten interner oder externer Störungen, vorübergehend modifiziert werden. Ziel dieser neuen Homöostase, auch allostatischer Zustand genannt, ist es die Anpassungsfähigkeit des Organismus zu ermöglichen. Die Homöostase des Gehirns sollte die optimalen Bedingungen für einen effizienten und korrekten Informationsfluss innerhalb des Nervensystems und folglich für das Überleben des Individuums gewährleisten. Neuronen sind jedoch sehr empfindliche Zellen, die eine strenge Kontrolle ihrer neuronalen Aktivität erfordern, um Zellschäden und Fehlanpassungen zu vermeiden. Das Endocannabinoidsystem (ECS) ist ein wichtiges neuromodulatorisches Signalsystem und spielt eine grundlegende Rolle bei der Wiederherstellung der neuronalen Homöostase, nachdem das neuronale Signal übertragen wurde. Darüber hinaus legt die hohe Präsenz des ECS über verschiedene Hirnregionen und Zellpopulationen hinweg nahe, dass es für eine optimale Funktionsweise des gesamten Gehirns von Bedeutung ist. Eines der Ziele dieser Arbeit war die Charakterisierung des Hippocampus-Transkriptoms von Mäusen, denen der Cannabinoid-Typ-1-Rezeptor (CB1), der Hauptrezeptor des ECS, entweder in glutamatergen oder in GABAergen Neuronen fehlt. Die Folge dieser genetischen Manipulationen ist ein Übermaß an exzitatorischer, respektive inhibitorischer Neurotransmission an den Synapsen. Unter basalen, nicht gestressten Bedingungen weisen diese Mausmutanten einen Verhaltensphänotyp auf, welcher dem der Wildtyp-Kontrollmäusen sehr ähnelt; die Morphologie der Dendriten zeigt hingegen starke Veränderungen auf. Es wurde auch gezeigt, dass das Transkriptom auf extern induzierte Anforderungen in jeder konditionalen CB1-Mutante sehr unterschiedlich und teilweise sogar dichotomisch reagiert. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Gehirne dieser beiden konditionalen CB1-Mutanten im Vergleich zu den Wildtyp-Kontrollmäusen in unterschiedliche allostatische Zustände, als Reaktion auf ein Übermaß an Erregung bzw. Hemmung, übergegangen sind. Das Verständnis, wie diese allostatischen Zustände erreicht und moduliert werden können, könnte für bestimmte Pathologien, wie Epilepsie oder stressbedingte Störungen, relevant sein. Es gibt eine Vielzahl von Faktoren, die die Homöostase des Gehirns beeinflussen, wie z. B. das Entwicklungsstadium, vergangene Erfahrungen und Genetik. Infolgedessen werden zwei Individuen keine identische Hirnhomöostase aufweisen, was wichtige Auswirkungen auf psychiatrische Störungen wie Depressionen und stressbedingte Pathologien hat. Wir nehmen an, dass die große Streuung der Verhaltensreaktionen, welche in Populationen, die demselben Stressfaktor oder derselben traumatischen Erfahrung ausgesetzt sind, auf Unterschiede in der Hirnhomöostase des Individuums zurückzuführen ist. Diese Unterschiede würden sich somit in unterschiedlichen Stressbewältigungsfähigkeiten niederschlagen, wobei Personen entweder als belastbar eingestuft werden, wenn sie erfolgreich mit dem Stressor umgehen können, oder als anfällig, wenn sie schwerwiegende Störungen entwickeln. In diesem Zusammenhang haben wir ein Single-Trauma-Stressmodell entwickelt, um posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS) bei Mäusen zu induzieren. Unser erstes Ziel war es, das Verhalten traumatisch exponierter Mäuse zu untersuchen und zu bestimmen, welche davon einen widerstandsfähigen oder anfälligen Phänotyp aufweisen. Zu diesem Zweck verwendeten wir eine Reihe vordefinierter Merkmale, basierend auf diagnostischen Kriterien menschlicher PTBS-Patienten Unser Endziel war es, verschiedene Hirnregionen aus den resultierenden Phänotypen auf verschiedenen molekularen Ebenen zu charakterisieren und nach potentiellen Mechanismen zu suchen, die die Verhaltensunterschiede erklären könnten. Dieser Ansatz soll die Trennung traumatisch exponierter Mäuse in die belastbaren und anfälligen Phänotypen optimieren und somit zum Verständnis der zu Grunde liegenden neurobiologischen Mechanismen beitragen.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4881
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000035975
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	iii, 161 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen