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Authors: Goesswein, Dorothee
Title: Relevanz von Protease-Netzwerken in Krebs und Entwicklung
Online publication date: 27-Apr-2019
Language: german
Abstract: Proteasen sind bereits klinisch anerkannte Zielstrukturen für eine Vielzahl von Krebserkrankungen. Die humane Threonin-Aspartase1 wird über die Interaktion mit Nukleophosmin1 über Importin-α in den Kern transportiert und besitzt das Spaltungsmotif (Q3[F,I,L,V]2D1↓G1'X2'D3'D4'). Zu ihren Substraten gehört der Transkriptionsfaktor TFIIA, der mittels Proteolyse durch Taspase1 translokalisiert und damit feinreguliert wird. Eine Erhöhung der Taspase1-Expression führt über die Regulation von TFIIA zu einer niedrigeren Expression von p16. Weiterführende Expressionsstatus und -veränderungen wurden über genomweite Microarray-Analysen aus zusammengehörendem Primärtumor, Lymphknotenmetastase und Normalgewebe aus 15 Kopf-Hals-Tumor-Patienten verglichen und bioinformatisch ausgewertet. Signalwege involviert in die Remodellierung der extrazellulären Matrix, die epithelial-mesenchymale Transition, den Metabolismus, die Immunreaktivität sowie Protease-steuernde Netzwerke waren dereguliert, und die Ergebnisse wurden mit Hochdurchsatzsequenzierungsdaten des Cancer Genome Atlas-Netzwerkes verglichen. Durch stringente Filterkriterien konnten differenziell exprimierte Gene ermittelt werden, und Zytokeratin24 als bisher unbekannter, potentiell prognostischer Biomarker identifiziert werden.
Proteases are already clinically recognized targets for a variety of cancers. The human threonine aspartase1 is transported via the interaction with nucleophosmin1 via importin-α into the nucleus and possesses the cleavage motif (Q3[F,I,L,V]2D1↓G1'X2'D3'D4'). Their substrates include the transcription factor TFIIA, which is translocated by proteolysis by Taspase1 and thus fine-regulated. An increase in taspase1 expression leads to a lower expression of p16 via the regulation of TFIIA. Differential expression was evaluated bioinformatically by genome-wide microarray analyzes of associated primary tumor, lymph node metastasis and normal tissue from 15 head and neck tumor patients. Signaling pathways involved in extracellular matrix remodeling, epithelial-mesenchymal transition, metabolism, immunoreactivity, and protease-controlling networks were deregulated and the results compared to high-throughput sequencing data from the Cancer Genome Atlas network. By stringent filter criteria, differentially expressed genes could be identified, and cytokeratin24 could be identified as a previously unknown, potentially prognostic biomarker.
DDC: 570 Biowissenschaften
570 Life sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 10 Biologie
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-4819
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000027398
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 245 Seiten
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