Authors:	Eberlin, Marion
Title:	Compliance lebertransplantierter Patienten mit dem Immunsuppressivum Tacrolimus bei 2x täglicher im Vergleich zu 1x täglicher Einnahme
Online publication date:	3-Aug-2010
Year of first publication:	2010
Language:	german
Abstract:	Compliance lebertransplantierter Patienten mit der immunsuppressiven Therapie ist unerlässlich für den lang-fristigen Erfolg der Lebertransplantation. Aus Non-Compliance mit der immunsuppressiven Therapie können Abstoßungsreaktionen, Organverlust oder sogar Tod resultieren. Hauptziel der vorliegenden Studie war die erstmalige Evaluation der Compliance bei Einnahme von Prograf® (zweimal tägliche Einnahme von Tacrolimus) im Vergleich zur Einnahme von Advagraf® (einmal tägliche Einnahme von Tacrolimus). Von Interesse war außerdem die Fragestellung, ob sich die Compliance bezüglich der immunsuppressiven Therapie mit dem Zeitabstand zur Transplantation verändert. \r\nDie Compliancemessung wurde offen mittels MEMS® (Aardex Ltd., Schweiz) durchgeführt, der Patient war also über die Compliancekontrolle informiert. Mittels MEMS® konnten Datum und Uhrzeit der Dosisentnahme dokumentiert und damit zuverlässig das gesamte Compliancemuster über im Durchschnitt 176 Tage mit der zweimal täglichen Einnahme und 188 Tage mit der einmal täglichen Einnahme pro Patient erfasst werden. 65 Patienten mit dem Basisimmunsuppressivum Prograf® wurden in die prospektive, nicht-interventionelle Studie eingeschlossen und nach Per Protokoll-Analyse konnten die Daten von 63 in Mainz lebertransplantierten Patienten ausgewertet werden (Prograf®: Gruppe 1: 15 Patienten (Pat.), Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 22 Pat., Drop-outs: 3 Pat.; Advagraf®: Gruppe 1: 16 Pat., Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 23 Pat., Drop-outs: 1 Pat.). Die Dosing Compliance (DC), definiert als Prozent der Tage, an denen der MEMS®-Behälter korrekt geöffnet und die Dosis höchstwahrscheinlich korrekt eingenommen wurde, war der primäre Zielparameter. Weitere Methoden der Compliancemessung, wie der Pill Count, mehrere Fragebögen (Selbsteinschätzung, Patientenwissen-, Morisky-, MESI-, HADS-, SF-36- und Patientenzufriedenheit-Fragebogen) sowie die Blutspiegelmessung wurden eingesetzt, um die Compliance der Patienten umfassend charakterisieren zu können. \r\nDer Median der DC mit der zweimal täglichen Einnahme betrug 97% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 97% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 98% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,931; Kruskal-Wallis-Test). Der Median der DC von Tacroli-mus bei einmal täglicher Einnahme (Advagraf®) betrug 99% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 98% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 97% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,158; Kruskal-Wallis-Test). Insgesamt zeigten die Patienten während des gesamten Beobachtungszeitraums von 12 Monaten eine gute Compliance für die Einnahme ihres Immun-suppressivums. Die Timing Compliance (TiC)-raten lagen auf einem niedrigeren Niveau als die Dosing- und Taking Compliance (TC)-raten. Die Complianceraten der drei Subgruppen unterschieden sich nicht signifikant. Die Patienten mit dem geringsten Abstand zur Transplantation zeigten bei beinahe allen Messmethoden die höchste Compliance im Gegensatz zur etwas geringeren Compliance der Patienten mit größerem Abstand zur Transplantation. Die während der Advagraf®-Phase mittels MEMS® gemessenen DC-, TC- und TiC-raten fielen höher aus als bei Einnahme von Prograf® (p(DC)=0,003; p(TC)=0,077; p(TiC)=0,003; Wilcoxon Vorzeichen-Rang-Test). Dieses Ergebnis untermauert die in anderen Indikationen gefundene Complianceverbesserung durch die einmal tägliche Arzneimittelgabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe. Die Auswertung der Drug Holidays ergab für die Advagraf®-Phase hingegen niedrigere Complianceraten als für die Prograf®-Phase. Dieses Ergebnis ist auf die Definition des Drug Holidays (keine Arzneimitteleinnahme über 48 h) zurück zu führen. Die Chance Advagraf® einmal pro Tag zu vergessen ist doppelt so hoch, als Prograf® dreimal aufeinander fol-gend zu vergessen. Mit einer verhältnismäßigeren Definition von Drug Holidays (Einnahmepause von 72 Stun-den bei einmal täglicher Einnahme von Advagraf® entsprechend drei ausgelassenen Dosen von Prograf®) ist die Compliancerate 81%. Die Ergebnisse des Pill Counts waren sowohl bei Einnahme von Prograf® als auch von Advagraf® mit der jeweils gemessenen TC vergleichbar, was die Zuverlässigkeit der Messergebnisse bes-tätigt. \r\nDie zusätzlich eingesetzten Methoden verifizierten das Ergebnis der höheren Compliance mit der einmal tägli-chen Einnahme. Die während der Advagraf®-Phase beantworteten Fragebögen zeigten einen Trend zu besserer Compliance und Lebensqualität. Lediglich die Ergebnisse des MESI-Fragebogens und der Blutspiegelmessungen wichen sowohl während der Prograf®- als auch während der Advagraf®-Phase stark von den Ergebnis-sen der anderen Methoden ab. \r\nUnter Einbeziehung aller mittels MEMS® und Pill Count objektiv gemessenen Complianceparameter konnten während der Prograf®-Einnahme 54 von 60 Pat. (90%) und während der Advagraf®-Phase 59 von 62 Pat. (95%) als compliant eingestuft werden. Aufgrund subjektiver Compliancemessungen waren 49 von 58 Pat. (84%) während der Prograf®- und 54 von 59 Pat. (92%) während der Advagraf®-Phase als compliant einzustufen. Es wurde beobachtet, dass die zeitlich korrekte Einnahme der Morgendosis einfacher und bei Einmalgabe zu bevorzugen ist. Die wochentagsbezogene Auswertung ergab erwartungsgemäß, dass am Wochenende (Samstag und Sonntag) am häufigsten Dosen ausgelassen wurden. \r\nDie Umstellung von Prograf® auf Advagraf® stellte kein Problem dar. Beinahe alle Patienten waren dankbar und zufrieden mit der Reduzierung der Dosierungsfrequenz und der größeren Unabhängigkeit durch die entfallene abendliche Einnahme. Der positive Einfluss der geringeren Dosierungshäufigkeit auf die Langzeitcompliance der Patienten, ist ein hinreichender Grund die Entwicklung von Formulierungen zur einmal täglichen Ein-nahme für weitere Immunsuppressiva zu fordern. Insbesondere bei den häufig eingesetzten Kombinationstherapien von Immunsuppressiva würde der Effekt der Complianceverbesserung noch verstärkt werden, wenn alle eingesetzten Immunsuppressiva zur einmal täglichen Gabe geeignet wären. Compliance with the immunosuppressive therapy plays a major role in the long-term success and outcome of liver transplantation. In the literature non-compliance rates are reported in the range of 20-50%. Thus, the evaluation of long-term compliance and the development of strategies to promote compliance of liver transplant patients are of particular interest. The main objective of this study was to compare medication compliance rates in liver transplant patients with increasing time intervals after transplantation, switched from a twice-daily to a once-daily Tacrolimus-based regimen (Prograf® vs. Advagraf®). 65 liver-transplant patients with Tacrolimus-based therapy were included in the non-interventional, prospective trial. Patients were assigned to 3 groups with regard to months or years post transplantation (p.t.) in order to study the relationship of compliance rates and time interval after transplantation: Group 1: > 6 months < 2 years p.t., Group 2: > 2 years < 5 years p.t., Group 3: > 5 years p.t.. Medication compliance with the immunosuppressive therapy was measured with medication event monitoring systems (MEMS®, AARDEX Ltd., Switzerland) over a 12 months period, each patient taking on average 176 days Prograf®, followed by 188 days Advagraf®. Further direct and indirect methods of measuring compliance served to confirm the electronic compliance data (Pill Count, Morisky-, MESI-, HADS-, SF-36- questionnaire, self-report, knowledge- and satisfaction-scale and serum concentrations of tacrolimus). Dosing (DC)-, Taking (TC)-, Timing (TIC)- Compliance and Drug Holidays were calculated for each patient by using the data collected with MEMS®. Dosing Compliance was defined as primary outcome parameter, because this parameter reflects the extent of regularity of medication intake which is important for immunosuppressive drugs. The medians of compliance were compared between the 3 subgroups and between the once- and twice-daily regimen. According to a per protocol-analysis, the data of 63 patients were eligible both after the first and the second period of 6 months (Prograf®: Group 1: 15 patients ( pat.), Group 2: 23 pat., Group 3: > 5 years: 22 pat., drop-outs: 3 pat., Advagraf®: Group 1: 16 pat., Group 2: 23 pat., Group 3: 23 pat., drop-outs: 1 pat.). While taking Prograf® twice-daily the median of DC was 97% for group 1, 97% for group 2 and 98% for group 3 (p=0.931; Kruskal-Wallis-Test). While taking Advagraf® once-daily the median of DC was 99% for group 1, 98% for group 2 and 97% for group 3 (p=0.158; Kruskal-Wallis-Test). Differences in the compliance rates with the immunosuppressive drug therapy were not significant between the 3 groups assigned. As expected compliance with the immunosuppressive medication was better the shorter transplantation was dated back. Also according to our assumption, compliance rates of patients with the once-daily regimen were higher than with the twice-daily regimen in all parameters measured with MEMS® (p(DC)=0,003; p(TC)=0,077; p(TiC)=0,003; Wilcoxon-Rank-Test). The results of the other methods used confirmed this finding. Including all objective MEMS®- and Pill Count-parameters, 54 of 60 patients (90%) were classified as compliant while Prograf®-therapy and 59 of 62 patients (95%) while Advagraf®-therapy. When including all subjective methods of compliance measurement, 49 of 58 patients (84%) with the twice-daily regimen and 54 of 59 patients (92%) with the once-daily regimen were determined as compliant. The correct timing of the evening dose turned out to be more difficult than the correct timing of the morning dose. Furthermore it was observed, that patients neglected mostly to take their immunosuppressant on the weekend (Saturday, Sunday). Measured compliance rates are high, so that patients are aware of the importance of taking their immunosuppressive medication. Nearby all included patients expressed their satisfaction with the reduced dosing frequency. The result of better compliance with a shorter time interval to transplantation and with the once-daily regimen highlights the importance of implementing formulations for once-daily drug intake and the necessity to educate patients on a long term basis with pharmaceutical care programs in order to improve compliance.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4649
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-23428
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	222 S.
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