Authors:	Ebert, Julia
Title:	Die Rolle der Paraoxonase-2 in endothelialen Redox-Signalwegen und Entzündungsprozessen in der Blutgerinnung
Online publication date:	11-Aug-2016
Year of first publication:	2016
Language:	german
Abstract:	Oxidativer Stress und die inflammatorische Aktivierung des Endothels sowie der Thrombozyten fördern die Blutgerinnung. Paraoxonase-2 (PON2), ein anti-oxidatives Protein mit anti-inflammatorischen Eigenschaften, ist zentral in pathologische Prozesse des kardiovaskulären Systems involviert, was anhand einer signifikant reduzierten PON2-Expression in humanen arteriosklerotischen Plaques sowie anhand eines deutlich erhöhten Arteriosklerose-Risikos in Pon2-/- Mäusen verdeutlicht wird. Jedoch waren bislang die Mechanismen, welche dieser vaskulären Pathophysiologie zugrunde liegen, nur unvollständig geklärt. Da die Blutgerinnung maßgeblich zu kardiovaskulären Erkrankungen beiträgt, wurde vermutet, dass PON2 die Blutgerinnung reguliert und dadurch über Redox-vermittelte, inflammatorische Mechanismen pathophysiologische Prozesse im Gefäßsystem kontrolliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig gezeigt, dass Pon2-Defizienz in vivo zu einer verstärkten Gerinnung führt, was sich durch signifikant verkürzte Gerinnungszeiten, erhöhte Gerinnungsfaktoraktivitäten und eine verstärkte pro-koagulatorische Thrombozytenaktivität im Vergleich zum WT äußerte. Konfokale Mikroskopie, Durchflusszytometrie, Genexpressionsstudien und Vasorelaxationsmessungen deckten verstärkten oxidativen Stress in der Gefäßwand sowie ein pro-inflammatorisches und dysfunktionales Endothel in Pon2-/- Mäusen unter basalen Bedingungen auf. Eine verstärkte Entzündungsreaktion in Pon2-/- Mäusen wurde außerdem anhand einer gesteigerten IL-6 Plasmakonzentration festgestellt. Knochenmark-transplantierte Chimäre demonstrierten, dass diese Entzündungsreaktion primär von Pon2-/- vaskulären bzw. endothelialen Zellen herrührt. Pon2-/- Endothelzellen zeigten zusätzlich im Vergleich zum WT eine signifikant verstärkte Tissue Factor (TF)-Aktivität. In Übereinstimmung damit normalisierte die TF-Inhibition in vivo den pro-koagulatorischen Phänotyp der Pon2-/- Mäuse. Selbige Normalisierung wurde durch die genetische Rekonstitution von PON2 in Endothel- und Blutzellen sowie durch die PON2-Expression in der Gefäßwand von transplantierten Chimären erreicht, was eine endothelabhängige TF-vermittelte Gerinnungsregulation durch PON2 aufzeigt. Insgesamt wurde durch diese Arbeit PON2 als ein wichtiges gerinnungshemmendes Protein identifiziert sowie PON2-vermittelte Redox-abhängige und inflammatorische Mechanismen aufgedeckt. Diese liefern neue Hinweise auf die protektive Funktion von PON2 in kardiovaskulären Erkrankungen und auf mögliche neue Therapiestrategien.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4605
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000006104
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	156 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen