Die tageszeitliche Regulation der Genexpression in Retina und Fotorezeptorzelle
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Die Retina von Säugetieren und ihre Fotorezeptorzellen besitzen die Fähigkeit, sich an die tageszeitlich wechselnden Lichtintensitäten der Umwelt anzupassen. Die Adaptation umfasst unter anderem die Morphologie der Fotorezeptorzellen, die visuelle Signaltransduktion und den Energiemetabolismus der Retina. Sie wird durch retinale Uhren/Oszillatoren gesteuert, die durch die äußeren Lichtbedingungen synchronisiert werden.
Die Uhren-gesteuerte Anpassung von Retina und Fotorezeptorzellen an tageszeitliche Änderungen wird durch die Neuromodulatoren Melatonin und Dopamin vermittelt. Dabei regulieren Oszillatoren in den Amakrinzellen die Dopaminsynthese, während Oszillatoren in den Fotorezeptorzellen die Rhythmik der Melatoninsynthese steuern. Die Wirkung von Dopamin wird über Dopamin-D4-Rezeptoren vermittelt, die sich unter anderem in den Stäbchen befinden. Melatonin wirkt indes über die Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2, welche unter anderem in Stäbchen und Ganglienzellen der Retina lokalisiert sind. Melatonin und Dopamin fungieren bei der Kontrolle der retinalen Funktionalität als Gegenspieler: die Freisetzung von Melatonin ist nachts erhöht und ermöglicht die Dunkeladaptation der Retina, während die von Dopamin tagsüber erhöht ist und die Anpassung an Licht vermittelt.
Ziel dieser Arbeit war ein besseres Verständnis der tageszeitlichen Adaptation von Retina und Fotorezeptorzelle auf Ebene der Genexpression, wobei Ratten und Mäuse als Tiermodelle benutzt wurden. Es konnte mithilfe von Mikroarray-Analyse und qPCR gezeigt werden, dass die tageszeitliche Regulation der Fotorezeptorzellen Gene umfasst, die an der Fototransduktion (z.B. Grk1), am Metabolismus (z.B. Pgc-1α, Esrrβ), an der Regulation der Transkription (z.B. Pgc-1α, Rorβ) und an der Zellproliferation (z.B. Atf3) beteiligt sind. Weiterhin wurde beobachtet, dass die tageszeitliche Regulation der Genexpression in der Retina maßgeblich über die circadiane Uhr gesteuert wird (z.B. Adra1b, Pde8a). Mithilfe von Gen-defizienten Mausmodellen (Drd4-/-, MT1-/-) konnte darüber hinaus eine Beteiligung des dopaminergen (via Nr4a1) und des melatoninergen (via Pgc-1α) Systems an der circadianen Regulation der Genexpression der Retina nachgewiesen werden.
Zusammenfassend belegt die vorliegende Arbeit eine zentrale Rolle der Genregulation in der Uhren-, Melatonin- und Dopamin-abhängigen Adaptation der Retina.