BCS-based biowaivers : risks and opportunities
Date issued
Authors
Editors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
License
Abstract
Bei peroral eingenommenen Arzneimitteln wird das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil des aktiven Stoffes im Allgemeinen als Maß für die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels angesehen. Bei Veränderungen an bestehenden Arzneimitteln oder der Entwicklung eines Generikums kann durch Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden untersucht werden, ob das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil gleich bleibt. Auf eine solche Studie kann verzichtet werden (sog. Biowaiver), wenn ausreichend bewiesen ist, dass das Test- und das Referenzprodukt in vitro äquivalent sind. Die Möglichkeit für einen Biowaiver hängt von den Eigenschaften des aktives Stoffes und der Formulierung ab.
Die vorliegende Doktorarbeit untersucht die internationalen (US, EU und WHO) regulatorischen Bedingungen für einen Biowaiver aus einer risikoorientierten Perspektive mit dem Ziel, neue Möglichkeiten für einen Biowaiver zu identifizieren. Offensichtlich sind die Bedingungen für einen Biowaiver weltweit verschieden. Unterschiedliche Definitionen der Löslichkeit eines Arzneistoffes können entscheidende Konsequenzen haben für die Daten die für den Nachweis der Bioäquivalenz nötig sind. Eine Harmonisierung der Kriterien durch die Zulassungsbehörden, akademische Welt und Industrie könnte die Anwendung des Biowaiveransatzes vereinfachen und die Zahl der klinischen Studien verringern.
Das Verständnis der biopharmazeutischen Effekten von Hilfsstoffen könnte die Möglichkeiten für einen Biowaiver erweitern. Laktose wird zum Beispiel in sehr unterschiedlichen Mengen in vergleichbaren Tabletten und Kapseln mit Arzneistoffen aus unterschiedlichen Klassen des Biopharmaceutics Classification Systems (BCS) kombiniert. Daneben ist aus der Literatur bekannt, dass Laktose höchstens einen Effekt auf die Freisetzung des aktiven Stoffes hat und nicht auf andere Parameter. Daher könnte eine vergleichende In-vitro-Wirkstoff-Freisetzungsstudie ausreichend sein um eine Veränderung des Laktosegehaltes im zugelassenen Bereich zu unterstützen.
Die Möglichkeiten der Anwendung von neuen Modellen für Biowaiver wurden anhand von Chitosan untersucht. Chitosan ist bekannt als ein potentieller Modulator der intestinalen Absorption. In einer klinischen Studie hatte Chitosan einen signifikant negativen Effekt auf auf die Maximalkonzentration (Cmax), den Zeitpunkt ihres Auftretens (tmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Acyclovir. Der Effekt der gleichen Chitosankonzentration wurde danach in einem Biozugänglichkeitmodell und in vier Permeationsmodellen untersucht. Auch wenn die Ergebnisse variabel waren, wurde in allen Permeationsmodellen bestätigt, dass Chitosan potentiell die intestinale Permeabilität beeinflussen kann. Ein Biowaiver auf der Basis des biopharmazeutischen Klassifikationssystems ist daher nicht gerechtfertigt bei einer Veränderung dieses Hilfsstoffes.