Authors:	Kubbinga, Marlies
Title:	BCS-based biowaivers : risks and opportunities
Online publication date:	25-Nov-2016
Year of first publication:	2016
Language:	english
Abstract:	Bei peroral eingenommenen Arzneimitteln wird das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil des aktiven Stoffes im Allgemeinen als Maß für die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels angesehen. Bei Veränderungen an bestehenden Arzneimitteln oder der Entwicklung eines Generikums kann durch Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden untersucht werden, ob das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil gleich bleibt. Auf eine solche Studie kann verzichtet werden (sog. Biowaiver), wenn ausreichend bewiesen ist, dass das Test- und das Referenzprodukt in vitro äquivalent sind. Die Möglichkeit für einen Biowaiver hängt von den Eigenschaften des aktives Stoffes und der Formulierung ab. Die vorliegende Doktorarbeit untersucht die internationalen (US, EU und WHO) regulatorischen Bedingungen für einen Biowaiver aus einer risikoorientierten Perspektive mit dem Ziel, neue Möglichkeiten für einen Biowaiver zu identifizieren. Offensichtlich sind die Bedingungen für einen Biowaiver weltweit verschieden. Unterschiedliche Definitionen der Löslichkeit eines Arzneistoffes können entscheidende Konsequenzen haben für die Daten die für den Nachweis der Bioäquivalenz nötig sind. Eine Harmonisierung der Kriterien durch die Zulassungsbehörden, akademische Welt und Industrie könnte die Anwendung des Biowaiveransatzes vereinfachen und die Zahl der klinischen Studien verringern. Das Verständnis der biopharmazeutischen Effekten von Hilfsstoffen könnte die Möglichkeiten für einen Biowaiver erweitern. Laktose wird zum Beispiel in sehr unterschiedlichen Mengen in vergleichbaren Tabletten und Kapseln mit Arzneistoffen aus unterschiedlichen Klassen des Biopharmaceutics Classification Systems (BCS) kombiniert. Daneben ist aus der Literatur bekannt, dass Laktose höchstens einen Effekt auf die Freisetzung des aktiven Stoffes hat und nicht auf andere Parameter. Daher könnte eine vergleichende In-vitro-Wirkstoff-Freisetzungsstudie ausreichend sein um eine Veränderung des Laktosegehaltes im zugelassenen Bereich zu unterstützen. Die Möglichkeiten der Anwendung von neuen Modellen für Biowaiver wurden anhand von Chitosan untersucht. Chitosan ist bekannt als ein potentieller Modulator der intestinalen Absorption. In einer klinischen Studie hatte Chitosan einen signifikant negativen Effekt auf auf die Maximalkonzentration (Cmax), den Zeitpunkt ihres Auftretens (tmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Acyclovir. Der Effekt der gleichen Chitosankonzentration wurde danach in einem Biozugänglichkeitmodell und in vier Permeationsmodellen untersucht. Auch wenn die Ergebnisse variabel waren, wurde in allen Permeationsmodellen bestätigt, dass Chitosan potentiell die intestinale Permeabilität beeinflussen kann. Ein Biowaiver auf der Basis des biopharmazeutischen Klassifikationssystems ist daher nicht gerechtfertigt bei einer Veränderung dieses Hilfsstoffes. Summary For orally administered products with systemic action, the plasma profile of the active pharmaceutical ingredient is generally considered as a measure of both efficacy and safety of the medicinal product. In case of changes to an existing product or development of a generic version, confirmation of equivalent plasma profiles is sought through a so-called bioequivalence study. Such an in vivo bioequivalence study in human volunteers may be waived if there is sufficient in vitro evidence of the equivalence of the test and reference products at issue. Biowaiver options depend on the characteristics of the API and the formulation. This thesis evaluates international (US, EU and WHO) regulatory conditions for biowaiving from a risk-based perspective with the aim to identify new biowaiver options. Regional differences in biowaiver conditions are obvious. Deviating definitions of the substance characteristic ‘solubility’ may have important consequences for the required evidence to show bioequivalence of a generic product. Harmonisation of the criteria as a common effort of authorities, academia and industry may facilitate application of the biowaiver approach and thus reduce the number of human studies. Understanding of the biopharmaceutic effects of excipients may extend biowaiver options. Lactose, for example, is used in highly variable quantities in similar tablets and capsules in combination with APIs from different BCS classes. In addition, an effect of lactose on other parameters than dissolution is not known from literature. Therefore, a comparative in vitro dissolution study is considered sufficient to support a change in lactose content if varied within the approved range. The biopharmaceutic effects of potential excipient chitosan on the absorption of acyclovir were explored both in humans and in several models. In a human study, chitosan showed a significant negative effect on Cmax, Tmax and AUC of acyclovir. The effect of the same chitosan on acyclovir was then tested in a bioaccessibility model as well as in four permeation models. The results showed potential intestinal permeability modulating characteristics of chitosan. A BCS-based biowaiver for a change in this potential excipient does thus not seem a viable option. Further studies are necessary to determine the suitability of the models for application as a tool for biowaiver purposes.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4569
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000008245
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	119 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen